16: Refluxo Vesicoureteral

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Por Gina M. Lockwood, MD, MS 1  & Christopher S. Cooper, MD, FAAP, FACS 2, 3
  1. Department of Urology, Division of Pediatric Urology, University of Iowa Stead Family Children's Hospital, Iowa City, IA, USA
  2. Department of Urology, University of Iowa, Iowa City, IA, USA
  3. University of Iowa Stead Family Children’s Hospital, Iowa City, IA, USA

Introdução

Refluxo vesicoureteral (RVU) é o fluxo retrógrado de urina da bexiga para os ureteres e, às vezes, para os rins. O RVU é um fator de risco para pielonefrite recorrente, cicatrizes renais, insuficiência renal e hipertensão e é citado como causa de doença renal em estágio terminal em crianças.1,2,3,4 O manejo do refluxo é direcionado principalmente a reduzir o desenvolvimento desses efeitos adversos de longo prazo por meio da prevenção de pielonefrite.

Nas últimas várias décadas ocorreu uma mudança de paradigma na avaliação e no manejo do RVU, e os clínicos devem estar cientes das controvérsias no manejo do RVU. Parece que o tratamento ativo do refluxo melhorou os desfechos para algumas crianças, de modo que a incidência de nefropatia associada ao refluxo continua a declinar, mas a literatura urológica recente sugere que a história natural do RVU não segue um curso uniforme. Muitas crianças com refluxo não se beneficiam nem do diagnóstico nem do tratamento, pois há uma alta taxa de resolução espontânea sem efeitos adversos.5,6 Esclarecer quais crianças realmente se beneficiam do tratamento é o maior desafio para o avanço do manejo do refluxo vesicoureteral.

Contexto, Incidência e Fisiopatologia

VUR ocorre em aproximadamente 1-3% das crianças, e relata-se que 2.3% dos pacientes com ESRD de início recente, com idades entre 0-21 anos, nos Estados Unidos, têm diagnóstico principal atribuído à nefropatia por refluxo. A incidência de ESRD com nefropatia por refluxo como etiologia primária diminuiu de forma constante nos últimos vinte anos.7 Estudos internacionais anteriores estimaram uma prevalência mais alta de cerca de 10%.5,8

Embora referências anatômicas ao conceito de refluxo tenham sido feitas já no século I d.C., estudos fundamentais na década de 1950 foram os primeiros a contribuir para a nossa compreensão da associação entre VUR, pielonefrite crônica e cicatrizes renais tal como a entendemos hoje.9,10

O RVU pode ser categorizado como primário ou secundário. O RVU primário é atribuído a uma porção intramural do ureter anormalmente curta que atravessa o músculo detrusor na junção ureterovesical. Numa junção normal, o ureter intramural é comprimido passivamente durante o enchimento vesical, criando um mecanismo antirrefluxo. Este mecanismo depende da relação comprimento intramural/diâmetro e do ângulo de inserção ureterovesical.11

Um túnel intravesical curto está associado ao RVU, e o comprimento do túnel é inversamente proporcional à gravidade do refluxo.12

VUR secundário desenvolve-se quando a função anormal do trato urinário inferior e pressões intravesicais elevadas superam o mecanismo antirrefluxo e está associado a condições como obstrução da via de saída vesical (por exemplo, válvula uretral posterior) ou bexiga neurogênica. O VUR secundário também pode ser observado em crianças sem anomalia anatômica geniturinária ou neurológica, mas que apresentam disfunção vesical e intestinal.13 A causa mais frequente de refluxo secundário é a disfunção vesical e intestinal não neurogênica, que também é um dos maiores fatores de risco para ITUs de escape.

Herança

Existe um forte padrão de herança no VUR primário, com até 80% de gêmeos idênticos e 35% de gêmeos fraternos concordantes quanto à presença de VUR.2 Vários polimorfismos associados a anomalias na formação do broto ureteral foram identificados em pacientes com VUR primário, embora nenhum gene único tenha sido encontrado como predominante.14 A probabilidade de um irmão não gêmeo apresentar refluxo é de cerca de 25% e as chances de os filhos apresentarem refluxo são de aproximadamente 35-50%.15,16 Curiosamente, essa relação não é tão forte em crianças com eliminação disfuncional, o que provavelmente indica a natureza secundária do VUR nessa coorte.17

Refluxo vesicoureteral, infecções do trato urinário e cicatrizes renais

A relevância clínica do VUR reside em grande parte na sua associação com displasia renal congênita, assim como com lesão do parênquima renal secundária à pielonefrite recorrente. Pelo menos um terço dos pacientes com VUR apresentam cicatrizes renais.18,19 A presença de cicatrizes indica regiões de dano renal e aumenta o risco de sequelas adversas a longo prazo.

Nefropatia por Refluxo Congênita

Em recém-nascidos com RVU, cicatrizes foram detectadas em associação com refluxo de alto grau antes da ocorrência de ITU clínica.20 Essas “cicatrizes congênitas” são consideradas regiões de displasia ou hipoplasia focal resultantes de nefrogênese anormal, em oposição a tecido normal lesado após pielonefrite. A displasia renal congênita pode ser indistinguível de cicatrizes renais adquiridas secundárias à infecção. Como cintilografias renais com DMSA não são realizadas rotineiramente em neonatos, desconhece-se qual proporção das cicatrizes renais atribuídas à lesão infecciosa é na realidade devida a anormalidades da embriogênese.21 Embora a etiologia definitiva permaneça incerta, tratam-se de regiões de função renal diminuída e podem estar associadas a morbidade e mortalidade significativas, independentemente do desenvolvimento de cicatrização renal associada à infecção.22

Pielonefrite e Cicatrização Renal

Infecções do trato urinário são comuns em crianças, afetando cerca de 5% das meninas e aproximadamente metade desse percentual em meninos.23 Estima-se que 30-40% das crianças com menos de 5 anos de idade que desenvolvem infecções do trato urinário apresentem VUR após investigação adicional.24,25 Acredita-se que a cicatrização renal ocorra quando a urina infectada entra em contato com o parênquima renal, causando uma reação inflamatória; ela tem sido associada a um risco aumentado de hipertensão, proteinúria e insuficiência renal.3,26

RVU como fator predisponente para lesão renal devido à infecção foi inicialmente reconhecido em pacientes com lesão medular. Após correção cirúrgica, essas crianças tiveram menos episódios de pielonefrite e urosepsia.27 Estudos posteriores demonstraram uma menor taxa de desenvolvimento de novas cicatrizes renais em crianças com refluxo primário, em comparação às com refluxo secundário decorrente de bexiga neurogênica ou disfunção miccional.28,29

A lesão renal permanente decorrente de pielonefrite pode ser identificada como cicatriz renal na cintilografia com ácido dimercaptossuccínico marcado com 99mTc (DMSA). Em uma meta-análise que avaliou a presença de lesão renal em crianças hospitalizadas com infecção do trato urinário, aproximadamente 34% das crianças com pielonefrite apresentavam refluxo vesicoureteral (RVU) e, entre aquelas com RVU e pielonefrite, 72% tinham uma cintilografia com DMSA alterada.30

A cicatrização renal na cintilografia nuclear pode ser detectada durante ou logo após um episódio agudo de pielonefrite. As sequelas decorrentes de cicatrizes renais podem não se tornar aparentes por muitos anos; já foram relatados intervalos de até 30-40 anos entre o primeiro episódio de pielonefrite com formação de cicatriz renal e o desenvolvimento de hipertensão ou doença renal terminal.27 O longo período entre a agressão renal inicial aparente e os efeitos clinicamente aparentes ressalta a necessidade de acompanhamento de longo prazo dos pacientes com VUR.

Classificação do Refluxo e Outros Preditores de Desfechos

Como há uma alta taxa de resolução espontânea do RVU na maioria das crianças, mas sequelas clínicas potencialmente devastadoras em outras, identificar aquelas com maior risco é um objetivo primordial do manejo do RVU. O Estudo Internacional de Refluxo classificou o RVU em uma escala de 5 pontos, definida pelo grau de fluxo retrógrado de urina e pela distorção concomitante do sistema pielocalicial (Figura 1)31 Graus mais elevados estão associados a menores taxas de resolução espontânea e a uma maior prevalência de cicatrizes renais.23,32

Figura 1
Figura 1 Sistema Internacional de Classificação do Refluxo.31

  • Grau I: refluxo apenas para o uréter
  • Grau II: refluxo para um sistema pielocalicial não dilatado
  • Grau III: dilatação do sistema coletor (Figura 2)
  • Grau IV: dilatação mais extensa com embotamento dos cálices e tortuosidade do uréter (Figura 3)
  • Grau V: dilatação maciça do sistema coletor e tortuosidade severa do uréter (Figura 4)

Figura 2
Figura 2 Grau III de RVU

Figura 3
Figura 3 RVU Grau IV

Figura 4
Figura 4 Grau V RVU

Vários estudos demonstram uma correlação direta entre a prevalência de cicatrizes renais e o grau do refluxo..33 A cicatrização renal se desenvolve com menor frequência no refluxo não dilatante.22,34,35 Foi demonstrado que a chance de desenvolver perda adicional de parênquima renal é maior em crianças com refluxo de graus III-V do que naquelas com graus I-II.36,37 Também foi demonstrado que cicatrizes renais são um preditor negativo da resolução do VUR, independentemente do grau do refluxo.38 Infelizmente, o sistema internacional de graduação do refluxo é subjetivo, com baixa confiabilidade interobservador.39,40

Mais recentemente, foram identificados fatores adicionais que influenciam a resolução do refluxo e as ITUs de escape. Fatores clínicos preditivos da resolução do refluxo, risco de lesão renal e/ou ITUs de escape incluem idade, sexo (o sexo feminino aumenta o risco), estado de circuncisão (a circuncisão é protetora contra ITU), presença de disfunção vesical e intestinal e histórico prévio de ITU. Preditores radiográficos incluem lateralidade (unilateral vs. bilateral), razão do diâmetro ureteral distal (relativa à distância entre os corpos vertebrais L1-L3),41,42,43,44,45 volume vesical no início do refluxo (normalizado como porcentagem da capacidade vesical prevista para a idade),46 pressão vesical no início do refluxo, se o refluxo ocorre na fase de enchimento ou fase miccional, e presença de cicatrizes renais.38,47

Para neonatos, um índice de refluxo vesicoureteral (RVU) de seis pontos utilizando sexo, grau do RVU, anomalias anatômicas ureterais e o momento do refluxo durante a cistouretrografia miccional (VCUG) mostrou-se preditivo de resolução do RVU, tempo até a melhora e infecção do trato urinário (ITU) de escape.48,49 De modo semelhante, foi criada uma rede neural de fácil utilização empregando informações demográficas, grau do RVU, lateralidade, volume vesical no início do RVU, histórico de ITU, disfunção vesical ou intestinal e presença de ITUs febris de escape para prever a probabilidade de resolução do RVU, e está disponível em http://pedsurocomp.lab.uiowa.edu.50 A consideração de múltiplos fatores de risco melhora a predição de desfechos clínicos e permite um manejo mais individualizado de cada paciente.

Disfunção intestinal e vesical

Tem-se demonstrado de forma consistente que crianças com disfunção intestinal ou vesical apresentam maior incidência de ITUs de escape, mais cicatrizes renais, menor taxa de resolução espontânea do VUR e maior taxa de falha após tratamento cirúrgico do que crianças com hábitos de eliminação “normais”.1,51 Esses achados devem ser levados em consideração ao determinar as opções de manejo para crianças já treinadas para o toalete com VUR.

Nefropatia por refluxo/Cicatriz renal

Crianças com cicatrizes renais têm maior probabilidade de desenvolver ITUs subsequentes e cicatrizes adicionais do que crianças sem cicatrizes renais.34,52,53 Um estudo retrospectivo com 120 pacientes demonstrou uma chance significativamente maior de desenvolver uma infecção do trato urinário de escape naqueles com refluxo graus III-V e uma anormalidade na cintilografia renal com DMSA basal (60%) em comparação com aqueles sem anormalidade (6%), e outro estudo mostrou um risco relativo de ITU de escape de 5.1 em pacientes com cicatrizes renais.54,55 Em um estudo com seguimento médio de 12 anos após uma cirurgia antirrefluxo, crianças com cicatrizes renais unilaterais tinham 11% de chance de desenvolver hipertensão e 18.5% se tinham cicatrizes renais bilaterais.56 Outros sugeriram que a incidência de hipertensão em crianças com cicatrizes renais bilaterais é de cerca de 20%.57 Crianças com cicatrizes renais bilaterais graves têm probabilidade significativamente maior de desenvolver proteinúria, insuficiência renal crônica e falência renal do que aquelas com cicatrizes unilaterais ou rins sem cicatrizes.58,59 Esses dados sugerem fortemente que crianças com cicatrizes estão em maior risco para desenvolvimento adicional de cicatrizes e sequelas clínicas a longo prazo.

Diagnóstico e Avaliação

Cistouretrografia miccional e cistograma nuclear

Os únicos exames que rotineiramente e de forma confiável detectam refluxo são a cistouretrografia miccional (VCUG) e a cistografia nuclear. Uma VCUG é realizada instilando contraste de forma retrógrada, por meio de um cateter uretral, na bexiga e obtendo imagens fluoroscópicas do trato urinário superior e inferior durante o enchimento e a micção. Um cistograma nuclear é realizado utilizando uma técnica de cintilografia com radioisótopos. A VCUG é um exame inicial apropriado, pois fornece melhores detalhes anatômicos, incluindo a presença ou ausência de divertículos periureterais, duplicação ureteral e anormalidades vesicais ou uretrais. Também permite uma graduação mais precisa do refluxo. Além disso, permite a mensuração do diâmetro ureteral distal, a qual se mostrou mais objetiva e confiável do que a graduação e com valor preditivo igual ou maior em termos de resolução e desfechos clínicos.41,42,43,44,45

A cistografia radionuclídica é benéfica porque reduz a dose de radiação em comparação com a VCUG. A cistografia radionuclídica detecta de forma confiável todos os graus de refluxo vesicoureteral e pode ser mais sensível para a detecção de VUR intermitente (Figura 5)60,61

Figura 5
Figura 5 RVU à esquerda no cistograma nuclear

Se uma VCUG não demonstrar alterações anatômicas significativas, a cistografia nuclear pode ser realizada em estudos de seguimento para limitar a exposição à radiação. Embora a cistografia nuclear seja frequentemente considerada um teste mais sensível, o profissional que solicita o exame deve estar ciente de que cada tipo de cistografia tem limitações quanto à sua capacidade de detectar refluxo em uma determinada população.62

As Seções de Urologia e Radiologia da Academia Americana de Pediatria criaram, em 2016, um protocolo padrão para a realização de VCUG a fim de maximizar a segurança do paciente e garantir resultados precisos que afetam diretamente o manejo do paciente.63 As recomendações-chave incluíam observar os princípios ALARA,64 preencher a bexiga por gravidade a 100 cm acima da mesa de exame, obter imagens da uretra durante a fase miccional, realizar um estudo cíclico (múltiplos ciclos de enchimento), estimar a capacidade vesical máxima, registrar o volume vesical no momento em que ocorre o VUR, registrar o resíduo pós-miccional, registrar anormalidades da bexiga ou da uretra (por exemplo, divertículos vesicais ou válvula de uretra posterior), e classificar o refluxo de acordo com o International Reflux Study.

Além da exposição à radiação, a cateterização pode ser uma experiência traumática para uma criança pequena. Esforços para diminuir a natureza traumática da VCUG incluem o uso de lubrificantes contendo anestésicos locais, o envolvimento de especialistas em Child Life e sedação consciente. Historicamente, cistografias eram repetidas anualmente; porém, com a melhora na capacidade de prever o tempo de resolução, tem sido sugerido que, em crianças com menor probabilidade de resolução do VUR, o intervalo entre as cistografias seja prolongado para reduzir a exposição à radiação, o número de exames traumáticos e o custo.50,65,66,67

Uma modalidade de imagem relativamente recentemente adotada em alguns centros é a urosonografia miccional com contraste (ceVUS), que em vários estudos mostrou ser segura e comparável à VCUG na detecção de VUR de grau 2 ou superior, na detecção de refluxo intrarrenal e com boa confiabilidade interobservador (Figura 6) Isso permite evitar completamente a radiação ionizante, mas ainda exige cateterização e instilação intravesical do meio de contraste. Agentes de contraste ultrassonográficos de segunda geração não estavam amplamente disponíveis até recentemente, quando foram aprovados pela FDA nos Estados Unidos.68,69 A VCUG permanece o padrão-ouro para o diagnóstico de VUR até que pesquisas adicionais possam demonstrar sensibilidade e especificidade equivalentes de outros métodos de exame.

Figura 6
Figura 6 A. Imagem de ultrassonografia com contraste do rim esquerdo com refluxo intrarrenal comparada com B. VCUG mostrando VUR grau V à esquerda e VUR grau III à direita. Imagem reproduzida sob os termos da licença Creative Commons Atribuição-Não Comercial. Imagem reimpressa de. Direitos autorais 2021 Korean Society of Ultrasound in Medicine.

Cintilografia Nuclear (DMSA, MAG3)

A cintilografia com DMSA, na qual o agente radioativo se liga aos túbulos proximais, mostrou-se um estudo mais sensível do que a pielografia intravenosa (IVP) para a detecção de nefropatia por refluxo.70 O exame fornece informações sobre a função renal diferencial e também pode detectar alterações de pielonefrite aguda com maior sensibilidade e especificidade do que a tomografia computadorizada, a ressonância magnética ou a ultrassonografia.71(Figura 7)

Figura 7
Figura 7 Cintilografia com DMSA após pielonefrite mostrando defeitos fotopênicos no rim esquerdo

A associação de cicatrizes renais com graus mais elevados de refluxo e risco de cicatrizes subsequentes, bem como menores taxas de resolução, levam alguns a concluir que a avaliação inicial padrão de uma criança com ITU febril deve começar com uma cintilografia renal e não com uma VCUG (a abordagem “de cima para baixo”). Usando essa abordagem, somente nas crianças com cintilografia anormal deve-se obter uma VCUG. O benefício de tal abordagem seria a redução do número de crianças submetidas à VCUG e a identificação de refluxo em um grupo de maior risco; em teoria, pacientes com refluxo, mas sem anormalidades renais estruturais ou funcionais, podem permanecer sem diagnóstico, mas a ausência de tais anormalidades renais sugere que o refluxo provavelmente não é clinicamente significativo. O uso de ultrassonografia como alternativa à cintilografia renal não foi aceito devido à sensibilidade reduzida. Um estudo observou que até 25% dos pacientes com defeitos corticais na DMSA tinham ultrassonografia normal, fornecendo dados adicionais sobre a utilidade das cintilografias renais na avaliação de crianças com ITUs febris.72

A cintilografia com mercaptoacetiltriglicina (MAG3) também apresenta capacidade aprimorada de detectar cicatrizes renais em comparação ao IVP. Embora a cintilografia com DMSA seja considerada por muitos o teste mais sensível para detecção de cicatriz renal; a taxa de sensibilidade relatada do MAG3 em comparação ao DMSA varia de 88% até igual ou ligeiramente superior à de uma cintilografia com DMSA.73,74,75 As vantagens do MAG3 incluem menor exposição à radiação, custo e tempo necessários, bem como visualização do sistema coletor, o que pode melhorar a especificidade em comparação ao DMSA naqueles com dilatação significativa do sistema coletor.73 A cintilografia nuclear geralmente é adiada até 4-6 semanas de vida para garantir desenvolvimento renal adequado e resultados precisos.

Indicações para exames diagnósticos

O diagnóstico de refluxo vesicoureteral geralmente é feito após uma ou mais UTIs ou quando suspeitado com base em achados anormais de imagem renal. O rastreamento para VUR tem sido tradicionalmente recomendado em pacientes com dilatação do trato urinário (UTD) diagnosticada no pré-natal, porque o refluxo foi relatado em até 31% dos lactentes com UTD pré-natal; contudo, a UTD pré-natal correlaciona-se mal com a gravidade do VUR.76,77,78,79 O risco de VUR em pacientes com sistema coletor não dilatado ou discretamente dilatado pode ser de até 25%.77,80,81 Felizmente, o VUR associado à UTD detectada no pré-natal apresenta alta incidência de resolução espontânea.81,82 Estudos que avaliaram se pacientes com UTD e VUR apresentam ou não risco aumentado de UTI (em comparação à UTD na ausência de VUR) mostram resultados conflitantes.83,84,85,86,87,88,89,90 A realização criteriosa de VCUG deve ser considerada com base nos fatores de risco para VUR clinicamente significativo.

A utilidade do rastreamento de irmãos para refluxo também é controversa.17,91 há um risco aumentado de anormalidades corticais renais em irmãos rastreados com histórico de ITU, assim como de diagnóstico final de RVU de alto grau.92 Um estudo utilizando dados de sinistros de seguro de saúde não encontrou diferença significativa na taxa de ITU entre irmãos rastreados e não rastreados.93

Ainda não foi demonstrado se a detecção e o manejo do VUR em um irmão assintomático submetido a rastreamento resultarão em diminuição significativa de sequelas adversas; portanto, atualmente não existe consenso quanto à prática de rastreamento de irmãos assintomáticos para VUR. A recomendação das Diretrizes Clínicas da AUA para o Manejo do Refluxo Vesicoureteral Primário em Crianças é que os irmãos sejam rastreados com ultrassonografia renal e vesical (RBUS), reservando-se a VCUG para aqueles em que a RBUS for anormal.94

O momento da avaliação para VUR em pacientes com histórico de ITU febril também permanece controverso. O Subcomitê de Infecção do Trato Urinário da AAP publicou diretrizes clínicas em 2011 e as reafirmou em 2016, que recomendavam adiar a profilaxia antibiótica e a VCUG após a primeira ITU febril, na ausência de uma ultrassonografia renal anormal, em crianças de 2 a 24 meses.95 O ensaio Intervenção Randomizada em Crianças com Refluxo Vesicoureteral (RIVUR) estudou 607 crianças pequenas (2-72 meses) com VUR graus I-IV após uma primeira ou segunda ITU febril ou sintomática, e as randomizou para placebo versus profilaxia antibiótica. A profilaxia com trimetoprim/sulfametoxazol reduziu a ocorrência de ITU em 50%, mas não houve diferença significativa em cicatrizes renais entre os grupos, embora o estudo não tivesse poder para avaliar cicatrizes renais.96 Uma análise post hoc do ensaio RIVUR e de outro ensaio prospectivo multicêntrico (CUTIE) mostrou que a incidência de cicatriz renal após uma ITU febril foi de 2,8%, 25,7% após duas ITUs febris e 28,6% após três ou mais ITUs febris, reforçando a utilidade do rastreamento de VUR após a ITU febril inicial.97

Manejo clínico

Não existe um manejo ideal universal para crianças com RVU. Como observado anteriormente, múltiplas variáveis anatômicas e fisiológicas influenciam a probabilidade de resolução espontânea do RVU e o risco de infecções do trato urinário febris, enquanto fatores extrínsecos, como preferências do paciente e da família, adesão ao tratamento, situações sociais e risco de taxas de infecções do trato urinário, também devem ser considerados. Tendo em mente que o manejo do RVU deve ser individualizado para cada criança após a consideração dos múltiplos fatores intrínsecos e extrínsecos que influenciam o desfecho, discutimos abaixo as várias opções de tratamento.

Manejo não operatório

A administração diária de antibióticos em baixa dose (~ ¼ da dose de tratamento) baseia-se no conhecimento de que as taxas de resolução espontânea do RVU primário são muito altas (mesmo para RVU grave em populações selecionadas) e de que a cicatrização renal associada ao refluxo no período pós-natal parece ocorrer exclusivamente na presença de urina infectada, particularmente nos polos dos rins, onde o sistema coletor intrarrenal é mais propenso a apresentar cálices compostos.98 Assim, manter a urina estéril até a resolução espontânea do refluxo pode evitar a morbidade da cirurgia e a cicatrização renal. Diversos estudos randomizados tentaram avaliar a eficácia e os efeitos adversos da profilaxia antibiótica em crianças com RVU.4,99 De modo geral, esses estudos não conseguiram demonstrar uma redução significativa de pielonefrite aguda ou de cicatrizes renais em crianças com RVU tratadas com profilaxia antibiótica. Alguns estudos, na verdade, relataram um aumento de ITUs em crianças em uso de antibióticos, assim como um aumento de bactérias resistentes a antibióticos causando as ITUs.4,99,100 Por análise de subgrupos, outros estudos identificaram idade menor e graus mais elevados de refluxo como fatores de risco para ITUs febris recorrentes.99,101 O ensaio multicêntrico RIVUR demonstrou redução de 50% na recorrência de ITU com profilaxia antibiótica vs. placebo, mas sem diferença na taxa de cicatrização renal.102

Muitos questionam a necessidade de profilaxia antibiótica, sugerindo que, em indivíduos selecionados, a chance de pielonefrite e de lesão renal sem antibióticos profiláticos é pequena.103,104,105,106 Entre 30% e 50% das crianças com histórico de uma ITU sofrerão infecções recorrentes e, como o diagnóstico de refluxo frequentemente se segue a uma infecção do trato urinário, isso leva muitos indivíduos à suposição errônea de que o refluxo é responsável pela infecção. No entanto, em geral o refluxo não predispõe de forma significativa a infecções do trato urinário, a menos que seja de grau mais elevado.104,107 Mais frequentemente, as ITUs devem-se a condições predisponentes, como antecedente de infecções do trato urinário, sexo feminino, constipação, micções infrequentes, esvaziamento vesical incompleto ou imunidade comprometida. Vários estudos agora demonstram que crianças em profilaxia antibiótica, sem infecções de escape ou evidência de lesão renal, podem ser acompanhadas com segurança sem profilaxia antibiótica ou correção do VUR.103,104 especialmente após a disfunção intestinal e vesical ter sido otimizada.108

De modo geral, a profilaxia antibiótica diária parece ser segura e bem tolerada, mas acarreta custos e riscos potenciais. Ela tem sido associada a um risco 24 vezes maior de Escherichia coli resistente à trimetoprim-sulfametoxazol.109 Outros estudos demonstraram o surgimento de outras bactérias com altas taxas de resistência em crianças que recebem antibióticos profiláticos.110 Além da resistência, há outras preocupações quanto aos potenciais efeitos adversos do uso prolongado de antibióticos sobre o microbioma intestinal e urinário, bem como sobre o crescimento.111,112,113,114 Além disso, a adesão ao tratamento medicamentoso deve ser considerada. Um estudo de 2010 sugeriu que a taxa de adesão para apenas obter o medicamento prescrito foi de apenas 40%, sugerindo que muitos pacientes colocados em profilaxia antibiótica nunca chegam a receber o medicamento.115

O reconhecimento e o tratamento da disfunção vesical têm um papel importante no manejo conservador do RVU, seja isoladamente ou com profilaxia antibiótica. Atualmente, reconhece-se que o RVU secundário é mais adequadamente manejado ao se abordar a disfunção do trato urinário inferior.116

Vários grandes estudos prospectivos tentaram abordar a eficácia da intervenção cirúrgica versus profilaxia antibiótica. Esses estudos, em geral, não mostraram diferença significativa na função renal ou no crescimento, na progressão ou no desenvolvimento de novas cicatrizes, ou nas ITUs.23,36,107,117,118 Entretanto, sintomas de pielonefrite, incluindo ITUs febris, tenderam a ser mais comuns nos grupos tratados clinicamente.18,105,119 Em geral, as crianças que, por fim, foram submetidas à intervenção cirúrgica tenderam a desenvolver cicatrizes renais em idade mais precoce, mas, com seguimento mais prolongado, não ocorreu diferença significativa global quanto a novas cicatrizes renais entre aqueles tratados com antibióticos em comparação aos submetidos a cirurgia.24,120 Essas observações sugeriram que um benefício potencial poderia ser a redução de pielonefrite decorrente das cirurgias antirrefluxo para alguns pacientes; no entanto, outros pesquisadores sugeriram que, uma vez ocorrida a cicatrização renal, a doença tende a seguir seu curso e o tratamento cirúrgico tem pouco benefício.27,121 Uma revisão concluiu que seriam necessárias nove cirurgias de reimplante ureteral para prevenir uma ITU febril, sem redução no número de crianças que desenvolvem lesão renal,24 reforçando, mais uma vez, a necessidade de definir melhor quais crianças com VUR podem se beneficiar de intervenção. A intervenção cirúrgica é geralmente reservada para crianças com ITU de escape enquanto em profilaxia antibiótica, com piora da função renal, ou para aquelas em que outras considerações favorecem uma intervenção definitiva em vez da administração diária de antibióticos.

Manejo cirúrgico

Tratamento Endoscópico

Desde a aprovação pela FDA do uso do copolímero de dextranômero/ácido hialurônico (Dx/HA) (Deflux®, Q-Med, Uppsala, Suécia) em 2001 para o tratamento do RVU primário, os profissionais passaram a utilizar cada vez mais a injeção endoscópica como alternativa ao uso prolongado de antibióticos.122 O Dx/HA é o único tratamento injetável disponível comercialmente aprovado pela FDA para refluxo nos Estados Unidos. Trata-se de uma mistura sintética de microesferas de dextrano em um gel de ácido hialurônico que é injetada, utilizando diversas técnicas, na região dos óstios ureterais. O tamanho das partículas de dextranômero impede a migração linfática.123

A correção endoscópica do RVU oferece um procedimento minimamente invasivo, ambulatorial e com baixo risco de complicações. Embora seja um procedimento aparentemente simples, vários estudos demonstraram uma curva de aprendizado, com melhores resultados obtidos com o aumento da experiência.124,125,126 Outros fatores associados ao sucesso da correção endoscópica incluem menor grau de refluxo, menor UDR, ausência de disfunção intestinal e vesical, maior volume de Dx/HA injetado, avaliação visual da configuração do abaulamento após a injeção e a técnica cirúrgica.126,127,128,129 Estudos sobre técnica cirúrgica mostraram que a técnica de implantação com hidrodistensão dupla (HIT) permite taxas de sucesso mais altas do que outras técnicas, incluindo a técnica STING, aproximando-se das do reimplante ureteral.130

No curto prazo, as taxas de resolução do RVU em um único ureter tratado com Dx/HA variam de 59% a 95%.126,131 Se os pacientes forem submetidos a uma segunda injeção por RVU persistente, a taxa de sucesso melhora, mas uma terceira injeção raramente é curativa.122,124,132 Desfechos de longo prazo de pacientes com >5 anos de seguimento mostram taxas de resolução do RVU variando de 59-100%, influenciadas significativamente pelo grau do RVU, com taxas de ITU febril após a injeção variando de 4-25%.130 A VCUG de rotina para confirmar a resolução do RVU é controversa e não é considerada um requisito por alguns, a menos que o paciente seja considerado de alto risco para recorrência (RVU de alto grau, presença de ITU febril após a injeção, idade < 2 anos) ou se for preferência da família ou do cirurgião.133 Outros defendem realizar VCUG de forma seletiva apenas se um montículo não for visualizado à ultrassonografia. A ultrassonografia deve ser realizada no pós-operatório para descartar obstrução ureteral.134

Além da falha do tratamento, a calcificação do implante secundária a uma reação a corpo estranho foi recentemente relatada como outro potencial fator a longo prazo. A calcificação do montículo não é exclusiva do Dx/HA e foi descrita com muitos agentes injetados endoscopicamente.135,136 A calcificação pode ser confundida com ureterolitíase, e os profissionais de saúde devem manter um alto grau de suspeição para essa entidade a fim de evitar exames diagnósticos e intervenções cirúrgicas desnecessários.137 A obstrução ureteral após Dx/HA é raramente relatada (< 1%) e pode ocorrer logo após a cirurgia, mas também foi descrita até cinco anos no pós-operatório, ressaltando a importância do seguimento radiográfico contínuo dos pacientes após Deflux. A obstrução pode ser assintomática, apresentar-se com cólica renal ou infecção do trato urinário.138,139 Tipicamente, a obstrução requer reimplante ureteral com excisão do segmento afetado.139,140,141

Reimplante Ureteral

O tratamento cirúrgico do refluxo vesicoureteral evoluiu ao longo das últimas cinco décadas. Utiliza-se tipicamente uma incisão transversa no abdome inferior para a técnica aberta, deixando uma pequena cicatriz na prega cutânea, pouco perceptível. Numerosas técnicas cirúrgicas para reimplante ureteral têm sido utilizadas; as principais diferenças incluem abordagem intravesical (Figura 8) vs. extravesical. Não há documentação clara de que qualquer técnica específica seja superior,23 e a escolha de uma determinada técnica é tipicamente individualizada para a criança, a critério do cirurgião.

Figura 8
Figura 8 Reimplante ureteral intravesical

Avanços em analgesia, técnicas cirúrgicas e a compreensão de que crianças submetidas à reimplantação ureteral por RVU primária raramente necessitam de stents ureterais ou de drenagem vesical prolongada reduziram o tempo de permanência hospitalar e a morbidade do procedimento.142 Várias séries relatam pacientes submetidos tanto à reimplantação ureteral intravesical quanto extravesical em regime ambulatorial.143,144,145 Resultados de múltiplas séries documentam taxas de sucesso com a reimplantação ureteral aberta superiores a 95% e próximas de 100% para os graus mais baixos de refluxo.146,147,148 Os procedimentos de fato acarretam riscos anestésicos e potenciais complicações, incluindo obstrução ureteral, refluxo persistente, infecção e hemorragia.23 Princípios gerais da reimplantação ureteral incluem minimizar a manipulação do ureter, a excisão do segmento ureteral intravesical, a confecção de um túnel com pelo menos cinco vezes o diâmetro do lúmen ureteral e a criação de uma anastomose sem tensão. Em ureteres de grande calibre, pode ser necessário o afunilamento por meio de excisão ou plicatura para facilitar a obtenção de um túnel intravesical adequado.

Nos últimos anos, o reimplante ureteral extravesical laparoscópico assistido por robô tem sido cada vez mais utilizado, com benefícios citados de diminuição da dor e menor duração da internação no pós-operatório.149 Um estudo multi-institucional com 260 pacientes mostrou resolução radiográfica do refluxo vesicoureteral (RVU) em 88% dos pacientes, uma taxa global de complicações de 9,6% e uma taxa de 4% de retenção urinária após reimplante bilateral.150 Uma análise de dados em âmbito nacional mostrou maiores taxas de complicações (13% vs. 4,5%) e custos aumentados em comparação com os procedimentos abertos.151 Embora o uso do reimplante ureteral robótico continue em alguns centros, o uso da cirurgia aberta permanece o mais prevalente.152

Em pacientes nos quais se considera intervenção cirúrgica, o momento da cirurgia eletiva permanece tema de debate. A maioria dos estudos que avaliam as taxas de resolução espontânea do RVU acompanhou os pacientes por 5 anos. Embora esse marco temporal esteja presumivelmente baseado no fato de que a probabilidade de nefropatia por refluxo de novo diminui após os cinco anos de idade,153 muitos clínicos e famílias inferem que crianças que não apresentaram resolução do refluxo até essa idade devem ser submetidas a cirurgia corretiva. Entretanto, em crianças sem infecções, o momento da cirurgia pode frequentemente ser adiado; reimplantes ureterais em crianças pós-púberes e adultos têm sido relatados, com modificações na técnica cirúrgica devido às diferenças no biótipo entre adultos e crianças, mas com desfechos geralmente bons.154

Manejo individualizado

Embora o VUR possa ser definido de forma simples, pesquisas mais detalhadas confirmam que o refluxo não é uma condição única, mas sim ocorre com amplas variações de gravidade e impacto. As respostas para muitas questões relativas ao refluxo permanecem desconhecidas; contudo, é claro que o tratamento definitivo e mesmo o diagnóstico do VUR têm benefício clínico questionável para muitos pacientes. Atualmente, as decisões relativas ao tratamento baseiam-se na avaliação do médico e dos pais quanto aos riscos e benefícios. Embora a decisão de realizar cirurgia tenha sido tradicionalmente baseada predominantemente no grau do refluxo, uma decisão verdadeiramente informada deve considerar várias outras variáveis, como idade do paciente, sexo, histórico de ITU, estado funcional renal, probabilidade e momento da resolução espontânea e risco de ITU febril subsequente. Vários fatores prognósticos relativos à probabilidade de resolução espontânea do refluxo em crianças foram definidos.38,47,50,65 A situação social do paciente e as preferências dos pais, bem como a disposição para aderir tanto ao tratamento conservador quanto aos cuidados pós-operatórios, também devem ser levadas em consideração.

Tentar determinar a probabilidade e o momento da resolução espontânea do refluxo vesicoureteral (RVU) em uma criança em particular, levando em conta múltiplas variáveis prognósticas como idade, sexo, grau do RVU, razão do diâmetro ureteral (UDR), volume vesical no início do refluxo, presença de disfunção miccional, histórico de infecções do trato urinário (ITUs), presença de cicatrizes renais, lateralidade e duplicação é extremamente complexo. Para esse fim, uma rede neural de fácil utilização que incorpora muitos desses fatores preditivos está disponível para uso em http://pedsurocomp.lab.uiowa.edu (Figura 9)155

Figura 9
Figura 9 Rede neural que incorpora fatores preditivos para resolução do RVU

O uso e a acurácia deste modelo foram validados internacionalmente em um grupo de crianças japonesas.66 Para crianças que realizaram uma cintilografia renal, foi gerado um segundo modelo computacional incorporando os dados adicionais da cintilografia renal para melhorar a acurácia prognóstica e está disponível no mesmo site (http://pedsurocomp.lab.uiowa.edu).50

Perspectivas Futuras

Embora a maior precisão quanto à probabilidade e ao momento da resolução espontânea do RVU permita melhores decisões de manejo, são necessários dados adicionais. São necessários mais estudos para definir o risco individual de uma criança de desenvolver pielonefrite subsequente, lesão renal e, em última análise, sequelas clínicas. A continuidade da coleta de dados provenientes de grandes registros prospectivos multi-institucionais pode permitir uma melhor compreensão da história natural do RVU. Além disso, biomarcadores para detecção de refluxo vesicoureteral clinicamente significativo podem permitir determinar melhor aqueles que mais se beneficiam do tratamento ativo.

Pontos-chave

  • Embora o Sistema Internacional de Classificação do Refluxo seja preditivo da resolução espontânea do RVU e da presença de cicatriz renal, ele apresenta baixa confiabilidade interobservador. Medidas radiográficas mais objetivas, além do grau, como a relação do diâmetro ureteral distal e o volume vesical no início do RVU, são preditivas de resolução espontânea e do risco de IVU de escape.
  • Vários fatores clínicos e radiográficos que se mostraram preditivos dos desfechos clínicos do RVU são usados em diversas combinações em calculadoras de risco e redes neurais de fácil utilização, como http://pedsurocomp.lab.uiowa.edu, para permitir uma avaliação de risco individualizada mais precisa, a fim de otimizar o manejo dos pacientes.
  • Crianças com cicatriz renal associada ao RVU têm maior probabilidade de desenvolver hipertensão, proteinúria e DRC e devem ser submetidas à vigilância rotineira da pressão arterial, exames de função renal e urinálise para proteinúria ao longo da vida adulta.
  • CUM baseada apenas na presença de dilatação do trato urinário pré-natal frequentemente não é clinicamente útil e recomenda-se uma abordagem de decisão compartilhada com os pais que incorpore o risco de IVU com base em fatores clínicos e sonográficos adicionais (isto é, gravidade da hidronefrose, presença de hidroureter) para determinar se a criança deve ser submetida à CUM
  • O controle adequado da disfunção intestinal e vesical desempenha um papel crucial no manejo conservador do refluxo vesicoureteral, com ou sem o uso de profilaxia antibiótica, e pode, em alguns casos, tornar desnecessária a intervenção cirúrgica.
  • Além do desenvolvimento de bactérias resistentes a antibióticos, a profilaxia antibiótica crônica pode ter efeitos colaterais de longo prazo, incluindo impactos adversos sobre o microbioma intestinal e urinário normal, que podem influenciar o crescimento e o desenvolvimento na infância.

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Ultima atualização: 2025-09-21 13:35