42: Neoplasias Malignas Renais e Suprarrenais

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Por Jonathan P. Walker, MD , 1  Nicholas G. Cost, MD , 2  & Amanda F. Saltzman, MD 3
  1. Department of Urology, Division of Pediatric Urology, Atrium Health Levine Children’s Hospital, Charlotte, NC, USA
  2. Department of Surgery, Division of Urology, Children's Hospital Colorado, Aurora, CO, USA
  3. Urology, Pediatric Urology, University of Kentucky, Lexington, KY, USA

Tumores da Glândula Adrenal: Feocromocitoma e Paraganglioma

Introdução

Feocromocitoma (PCC) é um tumor secretor de catecolaminas. Existem dados limitados disponíveis sobre o manejo desse tumor raro em crianças e adolescentes. O manejo geralmente é extrapolado a partir de uma combinação de diretrizes para adultos e relatos/séries de casos. Na população pediátrica, a cirurgia é o pilar do tratamento, mas há avanços recentes em novos tratamentos e no manejo da doença metastática.1,2

Embriologia

O PCC origina-se na medula adrenal, especificamente nas células cromafins.3 Se o PCC se origina fora da glândula adrenal, é chamado de paraganglioma (PG).

Epidemiologia

De modo geral, o PCC tem uma incidência anual de 3 em 1 milhão de indivíduos. De todos os diagnósticos de PCC, 20% ocorrem em crianças.3 Embora os pacientes possam ser diagnosticados em qualquer idade, em crianças, a idade média é de 11–13 anos.4,5 Classicamente, os pacientes apresentam sintomas atribuíveis ao excesso de catecolaminas: hipertensão, cefaleia, palpitações, tremor, sudorese excessiva e palidez facial.6 Esses sintomas podem ser episódicos, mas, em crianças, é mais provável que sejam persistentes.6 Até 2% das crianças com hipertensão podem ter tumores secretantes de catecolaminas, em comparação com os adultos, nos quais essa é uma causa rara (<1%).6

Patogênese

A discussão sobre PCC gira em torno da predisposição genética. Apesar da clássica “regra dos 10%” para PCC, cerca de 40% dos PCCs pediátricos apresentam predisposição hereditária. Tabela 1 descreve as síndromes genéticas conhecidas associadas ao PCC.3,7 O elo genético é tão forte que até 70–80% dos pacientes pediátricos com PCC ou PG apresentam uma mutação germinativa associada. Essas mutações germinativas podem ou não integrar uma síndrome genética ou ter natureza hereditária.4,8,9 Em um estudo com 49 pacientes com idade <20 anos com PCC ou PG, quase 80% tinham uma mutação germinativa envolvendo Desidrogenase do Succinato (SDH), von Hippel Lindau (VHL) ou Neurofibromatose tipo 1 (NF1).8 Quando testados quanto a mutações em RET (rearranjado durante a transfecção), VHL e SDH, 70% dos pacientes <10 anos, 51% dos pacientes de 10–20 anos e 16% dos pacientes >20 anos apresentaram uma mutação germinativa identificável.9 Considerando essa forte associação, todas as crianças, adolescentes e adultos jovens com PCC ou PG devem realizar testes genéticos.10 De forma semelhante, pacientes com histórico familiar ou predisposição genética conhecida (ex. Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (MEN2) e VHL) devem ser submetidos a rastreamento regular, geralmente testes bioquímicos anuais a partir dos 5 anos.11

MEN2 é um distúrbio autossômico dominante causado por uma mutação ativadora no oncogene RET. Há um risco de >50% de desenvolver PCC.3,5 Cerca de 20% dos pacientes com MEN2B desenvolvem PCC, e todos estavam associados à mutação clássica M918T do RET.12 A maioria é diagnosticada por meio de rastreamento e poucos apresentam sintomas clínicos, ilustrando a importância do rastreamento para o diagnóstico precoce.

Aproximadamente 10–20% dos pacientes com VHL desenvolverão PCC ou PG.3 Crianças com VHL podem apresentar PCC como o evento que desencadeia um diagnóstico de VHL. Essas apresentações podem ser atípicas, incluindo perda de peso,13 doença metastática sem sintomas após o início do rastreamento,14 e PCC bilateral.15

Embora menos comum, pacientes com NF1 têm risco aumentado de desenvolver PCC.16 Geralmente, isso é diagnosticado em idade mais avançada e raramente em crianças.11 Assim, para pacientes com NF1, o rastreamento bioquímico deve começar aos 10 anos de idade.16

As mutações germinativas dos genes do complexo SDH e a sua associação com PCC constituem uma descoberta mais recente. Parece que uma mutação em SDHA ou B está associada a maior prevalência de doença agressiva e metastática.8 Assim, portadores assintomáticos são frequentemente identificados por meio de testes genéticos de familiares com doenças relacionadas.17 Os PCC associados a mutações em SDH são geralmente bioquimicamente silenciosos, o que exige exames de imagem seriados. Em geral, recomenda-se RM abdominal a cada 18 meses e RM do pescoço, tórax, abdome e pelve a cada 3 anos.17

Recentemente, foram relatados casos sugerindo algum tipo de relação entre PCC/PG e cardiopatia congênita cianótica.18 A hipótese é que possa haver uma ligação entre vias celulares induzidas pela hipóxia e a tumorigênese.19

Tabela 1 Características e recomendações de rastreamento de síndromes associadas ao PCC (Peard, Cost, Saltzman Curr Opin Urol 2019)

Doença Mutação genética Estigmas da doença Taxa de PCC ou PG Vigilância
VHL Supressor tumoral VHL (Colvin) Hemangiomas do sistema nervoso central e retinianos, carcinoma de células renais, PCC, tumores neuroendócrinos pancreáticos, cistos (Dias Pereira) 10% (PDQ) Metanefrinas plasmáticas ou urinárias anualmente a partir dos 5 anos (Jain)
MEN2A Ativação do oncogene RET (Bholah) Carcinoma medular da tireoide, PCC, hiperparatireoidismo primário (Dias Pereira) 68% (Dias Pereira) Metanefrinas plasmáticas ou urinárias anualmente a partir dos 5 anos (Jain)
MEN2B Ativação do oncogene RET (Makri) Carcinoma medular da tireoide, PCC, neuromas múltiplos, hábito marfanoide (Bholah) 50% (Makri) Metanefrinas plasmáticas ou urinárias anualmente a partir dos 5 anos (Jain)
NF-1 Mutação do gene NF1 (Gruber) Manchas café com leite, efélides axilares/inguinais, neurofibromas, nódulos de Lisch, lesões ósseas, PCC, GIST, melanoma, carcinomas de mama, pulmão, colorretal (Dias pereira) 8% (Dias Pereira) Metanefrinas plasmáticas ou urinárias a cada 3 anos a partir dos 10 anos (Gruber)
SDH Supressor tumoral do complexo respiratório SDH (Jha) PCC, PG, carcinoma de células renais, GIST (settas) Ainda não definido (Chen) SDHB: RM de abdome a cada 18 meses, RM de pescoço, tórax, pelve a cada 3 anos (Tufton) /// SDHA, SDHC, SDHD: exigem rastreamento menos frequente (Tufton)
Tríade de Carney Não aplicável PG, tumores estromais gastrointestinais, condromas pulmonares (PDQ) 50% (PDQ) Sem rastreamento definido

Avaliação e Diagnóstico

Embora a maioria dos PCCs seja benigna, os efeitos sistêmicos do excesso de catecolaminas podem causar morbidade e mortalidade significativas.7 É classicamente descrita a “regra dos 10%” (Tabela 2). Para distinguir PCC benigno de maligno, é necessário identificar metástases.

Tabela 2 “Regra dos 10”

10%
Extra-adrenal
Bilateral ou múltiplos
Predisposição genética (na verdade, 25%)
Pediátrico
Maligno/metastatiza (até 36%)
Associado às síndromes MEN
Apresenta-se com AVC
Calcificado
Apresenta-se sem hipertensão
Recorre
Encontrado incidentalmente
Discutido 10× mais frequentemente do que realmente observado

Os métodos de diagnóstico sugeridos são extrapolados de estudos em adultos, mas há um debate contínuo sobre a preferência, considerando o objetivo de minimizar a exposição à radiação em crianças.

Uma vez descoberta uma massa suprarrenal, é necessário realizar exames laboratoriais para avaliar excesso de catecolaminas. Metanefrinas livres plasmáticas ou metanefrinas urinárias de 24 horas são superiores à dosagem de catecolaminas plasmáticas (isto é, noradrenalina, adrenalina) ou do ácido vanilmandélico urinário, uma vez que estas últimas substâncias são liberadas apenas de forma episódica, ao passo que as metanefrinas estão constantemente presentes como produtos de degradação.20

Vários medicamentos comuns podem causar um resultado falso-positivo, incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina, aminas tricíclicas, inibidores da monoaminoxidase e simpaticomiméticos, incluindo anfetaminas, descongestionantes, cafeína ou nicotina.11 Antes dos exames laboratoriais, esses medicamentos devem ser suspensos. Além disso, os pacientes devem estar em jejum e em posição supina por pelo menos 30 minutos antes da coleta de sangue.6,21 Coletas de sangue na posição sentada podem causar um aumento de 5–7 vezes na taxa de resultados falso-positivos.22

Os intervalos de referência específicos da pediatria são mal definidos e a taxa de falsos positivos é alta. Em geral, deve-se considerar um falso positivo se os níveis forem <3-4 vezes o valor normal, e o teste deve ser repetido.

Pacientes com excesso de catecolaminas confirmado em laboratório precisam de exames de imagem seccionais. Isso deve ser TC ou RM do abdome, com >90% de sensibilidade para detecção de PCC adrenal.5 Na RM ponderada em T2, o PCC é muito hiperintenso, chamado de sinal da lâmpada. Para pacientes com alta suspeita de PCC, mas testes bioquímicos inconclusivos, e para avaliar metástases, doença multifocal ou extensão regional, está indicada a imagem funcional. Isso inclui cintilografia com metaiodobenzilguanidina (MIBG) marcada com 123I ou 131I e tomografia por emissão de pósitrons (PET).5 Tanto a PET quanto a 123I-MIBG são testes sensíveis para localização tumoral, mas a PET é preferida para identificar doença metastática.23 Comparações diretas de vários tipos de imagens seccionais, com ou sem radiofármacos, demonstraram a superioridade das PET com Ga-DOTA(0)-Tyr(3)-octreotato (Ga-DOTATATE) para localizar PCC metastático e outros paragangliomas.

Opções de Tratamento e Seus Desfechos

A ressecção cirúrgica é o tratamento padrão-ouro para PCC.5 A chave para o manejo cirúrgico é o manejo pré-operatório e perioperatório adequado para prevenir sequelas decorrentes de crise hipertensiva.

Com a manipulação do tumor pelo cirurgião, catecolaminas podem ser liberadas em grandes quantidades e causar crise hipertensiva com arritmias cardíacas, isquemia miocárdica, edema pulmonar e acidente vascular cerebral.11 Diversos esquemas pré-operatórios foram descritos, mas, novamente, o manejo de pacientes pediátricos é amplamente extrapolado da literatura de adultos.24 No PCC, há níveis elevados de catecolaminas. Estas causam vasoconstrição da vasculatura periférica. Assim, o paciente está hipovolêmico. Para contrabalançar isso, bloqueiam-se os receptores alfa, o que dilata a vasculatura periférica. Para contrabalançar essa queda da pressão arterial devido à hipovolemia, ingestão elevada de sal e hidratação ajudam a aumentar o volume intravascular.5 Opções para bloqueio alfa incluem fenoxibenzamina, doxazosina, prazosina ou terazosina.6 Regimes alternativos incluem inibidores da tirosina hidroxilase ou bloqueadores dos canais de cálcio.25 Após o bloqueio alfa, quando a hipovolemia está presente e a resistência vascular está diminuída, desenvolve-se taquicardia. Isso pode requerer beta-bloqueio. Os pacientes podem ser internados no pré-operatório para essa otimização médica e manejo de fluidos se houver preocupações em fazer isso em regime ambulatorial.26 De importância crítica para a segurança intraoperatória é a otimização pré-cirúrgica, envolvendo endocrinologia e/ou nefrologia e anestesiologia. No pós-operatório, os pacientes precisarão ser monitorados quanto ao controle da pressão arterial e à hipoglicemia rebote, podendo necessitar de uma unidade de terapia intensiva.

Quando factível, técnicas cirúrgicas minimamente invasivas são preferíveis para a ressecção do tumor.27 No entanto, a ressecção aberta pode ser considerada para tumores grandes e localmente invasivos devido ao risco de extravasamento tumoral. A abordagem pode ser transperitoneal ou retroperitoneal, dependendo da experiência do cirurgião.27,28 Há muito pouca literatura disponível avaliando a segurança da abordagem laparoscópica em pacientes pediátricos com PCC, mas os poucos relatos parecem resultar em desfechos favoráveis e baixa taxa de complicações intraoperatórias.28

A cirurgia poupadora do córtex (adrenalectomia parcial) é recomendada para pacientes com doença bilateral conhecida ou pacientes com alto risco de recorrência da doença. Isso inclui pacientes com síndromes hereditárias conhecidas. Para preservar a função, cerca de 15% da glândula adrenal deve permanecer.29 No entanto, esses pacientes têm um risco de 10% de recorrência local, portanto precisam de seguimento pós-operatório.30

O PCC maligno é definido por disseminação à distância.31 Isso é significativamente mais alto em crianças, chegando a 50% dos casos.32,33 Os sítios típicos de metástases são linfonodos regionais, osso, pulmão e fígado. Como esperado, a sobrevida é significativamente menor no PCC maligno (31% vs. 100% na doença benigna).32 Apesar da alta taxa de metástases, a ressecção cirúrgica das lesões permanece o pilar do tratamento, principalmente porque não há terapias alternativas altamente bem-sucedidas. Há terapias para controlar a doença maligna se a ressecção cirúrgica não for possível, mas os dados pediátricos são limitados. Nesse cenário, apesar da extrapolação a partir da literatura em adultos, devem ser consideradas as diferenças inerentes entre tumores em adultos e crianças, bem como o impacto de terapias tóxicas na população pediátrica.

A administração de 131I-MIBG em alta dose pode ser terapêutica em pacientes com MIBG positivo e doença maligna.34 O composto radioativo é captado pelo transportador de noradrenalina ativo das células de PCC, direcionando a radiação diretamente às células cancerígenas. Em geral, o volume tumoral permanece estável, com cerca de metade dos pacientes apresentando uma resposta hormonal parcial sem progressão da doença. No entanto, como os estudos são limitados, não está claro se isso reflete a evolução natural da doença ou uma verdadeira resposta à terapia.34 A terapia com 131I-MIBG acarreta risco de neoplasia secundária em crianças, bem documentado após o tratamento do neuroblastoma, portanto esse risco deve ser considerado.35

Radioterapia pode ser utilizada, principalmente para paliação. A radioterapia com feixe externo tem sido usada isoladamente ou com terapia com 131I-MIBG. O objetivo aqui geralmente é manter a estabilidade da doença e menos a regressão ou a cura.2

Diversos esquemas de quimioterapia foram relatados. Em geral, incluem gemcitabina, docetaxel, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e dacarbazina. Atualmente, há vários estudos avaliando guadecitabina, um inibidor da metiltransferase de DNA, e sunitinibe, um inibidor de tirosina-quinase, porém existem dados limitados que sustentem seu uso.

Seguimento sugerido

Além do aconselhamento genético e dos testes de linha germinal, recomenda-se seguimento em 6 semanas, 6 meses e 1 ano no pós-operatório, seguido por rastreamento bioquímico anual e exames de imagem abdominal intercalados. O seguimento envolve investigação de sintomas de excesso de catecolaminas, monitorização da pressão arterial e exames bioquímicos. Esse seguimento é vitalício, particularmente para doença recorrente ou metastática.6

Conclusões

O PCC pediátrico é raro e a maioria das recomendações é extrapolada a partir de dados de PCC/PG em adultos. Crianças com PCC/PG têm alta probabilidade de uma mutação germinativa subjacente, ao contrário dos adultos, portanto, deve-se oferecer aconselhamento genético. O diagnóstico baseia-se em testes bioquímicos e em exames de imagem em corte transversal, seguidos de ressecção cirúrgica. A otimização pré-operatória e a ressecção cirúrgica completa são essenciais.

Pontos-chave

  • Medir metanefrinas plasmáticas e obter exames de imagem seccionais, ± MIBG ou PET com Dotatate
  • Bloqueio alfa, hidratação e reposição de NaCl, em seguida bloqueio beta, se necessário, no pré-operatório
  • A ressecção das lesões é o pilar do tratamento, idealmente com métodos minimamente invasivos
  • Todos os pacientes pediátricos com PCC devem ser encaminhados para aconselhamento/testagem genéticos

Tumor de Wilms

Introdução

A grande maioria das massas renais encontradas em crianças é tumor de Wilms (WT), mas vários outros diagnósticos raros e importantes podem ser encontrados. Estes estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3 Incidência de tumores renais pediátricos36

Histologia Frequência (%)
Tumor de Wilms com histologia favorável (WT) 75
WT anaplásico 5
Nefroma mesoblástico congênito (CMN) 2
Sarcoma de células claras do rim (CCSK) 3
Carcinoma de células renais (RCC) 4
Tumor rabdoide do rim (RTK) 4
Nefroma cístico 2
Outros 5

Existem estratégias concorrentes de diagnóstico e tratamento entre dois grupos de trabalho cooperativos internacionais. O Children’s Oncology Group (COG), responsável por diretrizes de tratamento, registros de tumores e ensaios clínicos para massas renais na América do Norte, defende a excisão inicial da massa renal, com a interpretação da patologia primária não modificada e do estadiamento orientando o tratamento subsequente. A Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique (SIOP), o equivalente europeu ao COG, por sua vez, defende quimioterapia neoadjuvante com a combinação de vincristina e actinomicina (VA) para todos os pacientes ≥6 meses de idade com massa renal sólida, seguida de cirurgia e, então, avaliação histológica para orientar a terapia subsequente.37 Independentemente da abordagem, a sobrevida parece ser semelhante, mas existem nuances, assim como vantagens e desvantagens em ambas as abordagens. Este capítulo se concentrará nas diretrizes do COG, uma vez que os autores atuam na América do Norte. É essencial estabelecer precocemente um cuidado multidisciplinar com oncologistas clínicos familiarizados com os protocolos locais em andamento.

Em geral, é importante manter um amplo diagnóstico diferencial em crianças com massas renais, pois as decisões cirúrgicas podem alterar o estadiamento, as decisões terapêuticas e os desfechos. A maioria dos tumores renais em crianças é tratada com cirurgia inicial, geralmente nefrectomia radical e amostragem de linfonodos (LN). Então, uma vez definida a patologia, são tomadas decisões mais refinadas quanto ao tratamento adjuvante. Uma exceção importante ocorre em tumores renais bilaterais, pacientes com rim único, história de uma síndrome de predisposição conhecida para WT, doença avançada/localmente invasiva ou trombo tumoral na veia cava inferior (VCI). Esses casos são considerados WT e são tratados com quimioterapia inicial seguida de tentativas de nefrectomia parcial para preservar o máximo possível de tecido renal.

Embriologia

O WT desenvolve-se a partir de crescimento desregulado de tecido renal primitivo e apresenta um padrão trifásico de componentes estromais, blastematosos e epiteliais. A histologia é então ainda descrita como favorável ou desfavorável (anaplásica), o que orienta o tratamento e o prognóstico.

Epidemiologia

Há cerca de 500 casos de WT nos EUA anualmente.36 Pacientes com WT geralmente têm 3–5 anos de idade e a maioria dos casos é diagnosticada antes dos <10 anos de idade. Crianças afro-americanas parecem ter maior risco de desenvolver WT, e pacientes de ascendência asiática têm o menor risco de WT.

Patogênese

Embora existam várias síndromes bem descritas associadas a um risco aumentado de desenvolver WT, isso é observado em uma minoria dos pacientes com WT. O gene WT1 está criticamente envolvido no desenvolvimento de WT. Ele se localiza no braço curto do cromossomo 11 (11p13). WT1 é um gene supressor tumoral que codifica um fator de transcrição ligado ao desenvolvimento embriológico geniturinário. Mutações homozigóticas de WT1, ou de regiões codificadoras próximas, muito frequentemente resultam no desenvolvimento de WT no paciente.

Múltiplas síndromes genéticas podem predispor crianças ao tumor de Wilms, conforme listado na Tabela 1.37 Pacientes com síndromes de predisposição e tumores bilaterais tipicamente se apresentam em idades mais precoces do que aqueles sem essas condições. Protocolos de rastreamento são frequentemente utilizados nesses pacientes para tentar diagnosticar tumores em estágio mais precoce, mas é incerto se isso impacta os desfechos gerais. Em geral, os protocolos de rastreamento envolvem uma ultrassonografia abdominal a cada 3–6 meses até a idade de 7–10 anos.37

Tabela 4 Síndromes de predisposição ao WT37

Síndrome Genética Características associadas Risco de WT (%)
WAGR 11p13, WT1, PAX13 WT, Aniridia, Anomalias genitais, Atraso mental 98
Denys Drash WT1 WT, Anomalias genitais, Insuficiência renal/nefropatia (esclerose mesangial) 74
Beckwith-Weideman 11p15.5, WT2 Crescimento excessivo pré e pós-natal, Hemihipertrofia (assimetria do crescimento), Macroglossia, Defeitos da parede abdominal anterior (onfalocele), Pregas/fossas auriculares 7
Síndrome de Frasier WT1 WT, Nefropatia (FSGS), Anomalias genitais, Gonadoblastoma/GCNIS 6

Avaliação e Diagnóstico

Pacientes com qualquer massa renal tipicamente se apresentam com uma massa abdominal palpável. Hematúria, hipertensão e dor abdominal também podem estar presentes. É importante perguntar especificamente sobre hematúria, pois, se estiver presente, o cirurgião pode considerar realizar cistoscopia e pielografia retrógrada no início do procedimento para excluir extensão tumoral ureteral, a qual é observada em 2–5% dos pacientes.37 Isso pode ter implicações quanto ao nível em que o ureter é amputado para evitar derramamento tumoral intraoperatório.

Os estudos laboratoriais devem incluir hemograma completo, painel metabólico abrangente e urinálise. Os estudos de coagulação são fundamentais, pois a doença de von Willebrand adquirida é observada em 4–8% dos pacientes com WT.37

A modalidade inicial de imagem de escolha para um paciente com qualquer massa intra-abdominal suspeita deve ser a ultrassonografia abdominal, que então orienta exames de imagem seccionais adicionais.37 Quando é encontrada uma massa renal sólida, deve ser realizada uma única TC de tórax, abdome e pelve com contraste IV para estadiamento. Para pacientes com massas renais bilaterais, ou para pacientes com outra contraindicação à TC, uma RM abdominal e pélvica com contraste IV é apropriada. É importante ressaltar que, para esses pacientes, a TC do tórax ainda é necessária para completar o estadiamento.37 Nos exames de imagem pré-operatórios, é importante procurar sinais de ruptura pré-operatória, linfonodos aumentados, trombo tumoral na veia renal ou na VCI, e quaisquer massas renais no rim contralateral. É fundamental registrar achados no rim contralateral, pois isso modifica completamente a abordagem, passando a quimioterapia primeiro, seguida de cirurgia. A presença de trombo tumoral venoso afetará o planejamento cirúrgico e, se este se estender para a VCI e especialmente próximo ao nível das veias hepáticas, recomenda-se considerar quimioterapia antes da cirurgia para evitar circulação extracorpórea. Embora os achados de imagem sugestivos de ruptura pré-operatória tenham baixa sensibilidade (TC 76% e RM 53%) e não sejam usados para o estadiamento final, eles podem orientar quanto ao que o cirurgião poderá encontrar na sala operatória.38 A avaliação do acometimento de outros órgãos também é importante, mas tenha em mente que o tumor de Wilms (WT) raramente invade as estruturas adjacentes; em vez disso, tende a deslocá-las.

Opções de Tratamento e Seus Desfechos

O estadiamento clínico pré-operatório e as decisões têm impacto significativo nas estratégias de tratamento, conforme descrito na Tabela 5.

O padrão de cuidado segundo os protocolos cirúrgicos do COG para o tratamento inicial do WT unilateral e não sindrômico é a nefrectomia radical aberta com amostragem de linfonodos regionais. Importante: a biópsia pré-operatória de massa renal é considerada derramamento tumoral e resulta em elevação do estadiamento clínico para estádio III. A biópsia raramente é usada nos protocolos do COG devido à intensificação da quimioterapia e da radioterapia com a elevação do estadiamento, ambas com efeitos colaterais significativos. A quimioterapia neoadjuvante pode ser considerada em tumores localmente avançados, irressecáveis, e é sempre indicada em tumores bilaterais. Aqueles com trombo tumoral venoso na IVC ao nível ou acima da confluência das veias hepáticas, ou aqueles com metástases hepáticas ou pulmonares extensas que comprometam a função normal, a critério do cirurgião e/ou da equipe de anestesia, também podem se beneficiar de quimioterapia neoadjuvante.

Nos países em que o protocolo SIOP UMBRELLA está sendo seguido, a quimioterapia neoadjuvante com dois agentes, Vincristina e Actinomicina-D, para pacientes com mais de 6 meses de idade e tumores localizados, é o padrão de tratamento. O objetivo da quimioterapia neoadjuvante é reduzir o estadiamento do tumor, bem como facilitar a ressecção cirúrgica. Pacientes com doença metastática recebem quimioterapia neoadjuvante adicional com Doxorrubicina. A nefrectomia é planejada entre as semanas 5 e 8, dependendo do estádio tumoral, e a quimioterapia adjuvante é baseada no estádio e na histologia finais do tumor.

Nefrectomia radical, com preservação da glândula suprarrenal, se possível, deve ser realizada por abordagem abdominal transperitoneal aberta. É importante palpar a superfície do fígado e as superfícies peritoneais, biopsiando quaisquer nódulos palpados. Inspecione o líquido peritoneal e, se hemático, considere declarar ruptura pré-operatória ou enviar à patologia para citologia a fim de identificar quaisquer células malignas. Documente cuidadosamente qualquer invasão de estruturas adjacentes e palpe a veia renal e a veia cava inferior (VCI) para identificar qualquer trombo tumoral venoso. A exploração rotineira do rim contralateral é desnecessária com o uso moderno de imagens pré-operatórias de seção transversal. Embora a amostragem de linfonodos seja obrigatória como parte dos protocolos cirúrgicos do COG, a amostragem insuficiente ou a omissão da amostragem de linfonodos é a violação de protocolo mais comum. Em geral, é necessário examinar pelo menos 6-10 linfonodos para alcançar uma taxa de falsos negativos aceitável.39 Além disso, a positividade linfonodal é um dos critérios mais comuns para doença em Estádio III e demonstrou ser um preditor independente de sobrevida quando comparada a outras variáveis do Estádio III.40

Cenários Especiais de Tratamento

Em geral, a cirurgia poupadora de néfrons (NSS, nefrectomia parcial) é reservada para pacientes com rim único, tumores bilaterais (estágio V) ou sindrômicos e costuma ser precedida por quimioterapia neoadjuvante na tentativa de melhorar a viabilidade da NSS. Importante: a biópsia antes da quimioterapia, quando WT é o diagnóstico extremamente provável (isto é, idade de 1–7 anos), NÃO é recomendada, pois isso também resultará em intensificação da terapia adjuvante. Se não houver pelo menos uma resposta parcial no tamanho do tumor (resposta parcial é ≥30% de redução do tamanho tumoral total) após 6 semanas de terapia neoadjuvante, considerar biópsia renal aberta para identificar anaplasia ou outra histologia que altere a conduta. A amostragem de linfonodos (LN) em ambos os lados também é importante na NSS para o tratamento de tumores bilaterais.

Outro grupo importante de pacientes elegíveis para modificação do tratamento inclui crianças classificadas como tendo WT de risco muito baixo (VLRWT). Para atender aos critérios de VLRWT, o paciente deve ter <2 anos no momento do diagnóstico e apresentar um WT em Estádio I, com histologia favorável, que pese <550g. Demonstrou-se que esses pacientes apresentam sobrevida livre de eventos e sobrevida global equivalentes (90% e 100% em 4 anos) apenas com nefrectomia, evitando assim alguns dos potenciais efeitos adversos a longo prazo da quimiorradioterapia. Estudos futuros do COG provavelmente ampliarão os critérios para cirurgia isolada, mas esses protocolos ainda não foram totalmente desenvolvidos.

O estadiamento é concluído com base em vários fatores, descritos tanto pelo patologista quanto pelo cirurgião no momento da cirurgia. Dá-se maior ênfase aos achados do cirurgião do que aos achados de imagem devido à baixa sensibilidade das imagens de corte transversal para estimar aspectos como extravasamento tumoral, linfadenopatia, invasão de tecidos adjacentes, etc. Assim como na biópsia pré-operatória de massa renal, implantes tumorais intra-abdominais ou ruptura pré-operatória/extravasamento intraoperatório conferem doença em estádio clínico III, todos os quais estão independentemente associados a pior sobrevida.37

O fator mais importante que afeta o prognóstico e o tratamento é a anaplasia, ou histologia desfavorável.37 Além disso, a perda de heterozigosidade (LOH) em ambos os cromossomos 1p e 16q está associada a risco aumentado de recidiva e mortalidade específica por câncer37 e leva à intensificação da quimioterapia adjuvante. O ganho do cromossomo 1q também tem se mostrado preditivo de pior sobrevida livre de eventos e sobrevida global e é uma alteração mais comum do que as anomalias combinadas de LOH em 1p e 16q (Ganho de 1q 28% vs LOH combinada 11%). Atualmente, não há alterações de tratamento ou de estadiamento baseadas no ganho de 1q, mas esse alvo genético pode ser incorporado a futuros algoritmos de tratamento e protocolos de estudo.

Tabela 5 Terapia e desfechos clínicos por estádio do tumor de Wilms.37 VA = vincristina + actinomicina, VAD = vincristina + actinomicina + doxorrubicina, XRT = radioterapia de feixe externo, FH = histologia favorável, UH = histologia desfavorável, ° - Apenas agente quimioterápico, não esquema. O tratamento é geralmente intensificado para LOH combinado e isso não se reflete nesta tabela, * = com UH, usar doxorrubicina e XRT mais cedo nos estádios mais baixos e quimioterapia com 5 fármacos se UH difusa, ** = quimioterapia pré-operatória indicada apenas com tumor primário/doença abdominal irressecável, *** - o uso exato de XRT abdominal e torácica é determinado por vários fatores clínicos e é específico ao cenário clínico de cada paciente

Estádio Incidência (%) Critérios Terapia (FH)*˚ Sobrevida em 4 anos (%UH–%FH)
I 40–45% Confinado ao rim, margem negativa, sem acometimento linfonodal Nefrectomia radical com amostragem de linfonodos** + VA 83–99%
II 20% Extensão além do rim, margens negativas, sem acometimento linfonodal Nefrectomia radical com amostragem de linfonodos** + VA 81–98%
III 20–25% Implantes peritoneais, margem positiva, biópsia pré-operatória, quimioterapia pré-operatória, ruptura tumoral intraoperatória, acometimento linfonodal Nefrectomia radical com amostragem de linfonodos** + VAD + abdominal XRT 72–94%
IV 10% Doença metastática Nefrectomia radical com amostragem de linfonodos** + multiagente + abdominal e torácica*** XRT 38–86%
V 5% Tumores bilaterais VAD + cirurgia poupadora de néfrons com amostragem de linfonodos 55–87%

Complicações

Os desfechos para WT melhoraram dramaticamente desde o início do século XX, principalmente devido ao aprimoramento das técnicas de anestesia e à otimização dos protocolos de quimiorradiação. Devido aos excelentes desfechos, o estudo do COG agora se concentra em reduzir a morbidade de longo prazo decorrente do tratamento. As complicações importantes observadas em pacientes com WT tratados são DRC, neoplasias secundárias decorrentes tanto da quimioterapia quanto da radioterapia, toxicidade cardíaca por doxorrubicina e infertilidade devido à exposição à quimiorradiação.37

Seguimento sugerido

Existem várias recomendações de seguimento para exames de imagem de vigilância após o tratamento do WT, com a maioria dos protocolos destacando a necessidade de uma vigilância mais intensa durante os primeiros 2 anos após o tratamento. As opções de imagem de vigilância incluem ultrassonografia abdominal e rastreamento com radiografia de tórax a cada 3–6 meses nos primeiros 3–4 anos, seguidos de exames de imagem anuais posteriormente. Alternativamente, a imagem seccional com TC ou RM também pode ser utilizada em protocolos de vigilância, particularmente em pacientes de alto risco ou naqueles com achados indeterminados na US ou na radiografia.

Além das consultas ambulatoriais pós-operatórias padrão para avaliar complicações cirúrgicas imediatas e de longo prazo ou recorrência da doença, o COG também publicou diretrizes de seguimento de longo prazo que abrangem recomendações terapêuticas e de acompanhamento específicas por órgão, com o objetivo de identificar pacientes com alto risco de complicações a longo prazo, que vão desde disfunção de órgãos não-alvo até problemas de saúde mental e infertilidade.

Pontos-chave

  • A avaliação de uma massa intra-abdominal suspeita deve sempre começar com ultrassonografia
  • A cirurgia aberta é o padrão de tratamento para remoção de um tumor renal pediátrico
  • Evite biópsia, a menos que seja absolutamente necessária e que os resultados subsequentes provavelmente alterem o manejo
  • Lembre-se sempre de realizar amostragem de linfonodos no momento da cirurgia

Leituras recomendadas

  • Saltzman AF, Cost NG. Lesson 19: Childhood Kidney Tumors. AUA Update Series 2018: 37.
  • Saltzman A, Carrasco A, Weinman J, Meyers M, Cost N. Initial imaging for pediatric renal masses: An opportunity for improvement. J Urol 2018; 199 (5): 1330–1336. DOI: 10.1016/j.juro.2017.11.076.
  • Saltzman A, Smith D, Gao D, Ghosh D, Amini A, Aldrink J, et al.. How many lymph nodes are enough? Assessing the adequacy of lymph node yield for staging in favorable histology Wilms’ tumor. J Pediatr Surg 2019; 54 (11): 2331–2335. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2019.06.010.
  • Cost NG, Routh JC. Wilms Tumor. AUA University Core Curriculum; 2022, DOI: 10.1097/01.cot.0000314419.91544.ae.
  • Qureshi SS, Bhagat M, Kazi M, Kembhavi SA, Yadav S, Parambil BC, et al.. Standardizing lymph nodal sampling for Wilms tumor: a feasibility study with outcomes. J Pediatr Surg 2020; 55 (12): 2668–2675.

Vídeos recomendados

Tumores renais pediátricos não-Wilms

Introdução

Carcinoma de células renais (RCC) na população pediátrica, adolescente e de adultos jovens é um subtipo histológico importante de malignidade renal, com várias diferenças únicas no manejo quando comparado à patologia WT mais comum. O RCC é semelhante em aparência ao WT na TC ou RM convencionais e deve ser considerado durante a avaliação de uma suspeita de malignidade renal, especialmente em adolescentes e adultos jovens. Ao contrário de seus congêneres adultos, o RCC pediátrico tende a seguir um curso clínico mais agressivo, em grande parte devido a diferenças na biologia molecular desses tumores.

Embriologia

Múltiplas mutações genéticas têm sido associadas a síndromes de predisposição para subtipos de CCR (Tabela 6).

Tabela 6 Síndromes genéticas associadas ao CCR.

Síndrome de predisposição genética Gene Apresentação
Von Hippel Lindau VHL (3p) CCR de células claras, hemangioblastomas da retina e do SNC, feocromocitomas, cistos/tumores pancreáticos, cistadenomas epididimários
Esclerose tuberosa TSC1 or TSC2 AMLs, CCR de células claras, convulsões, retardo mental, angiofibromas faciais, hamartomas
CCR papilífero hereditário MET CCR papilífero tipo 1 de baixo grau
Birt-Hogg-Dubé FLCN CCR cromófobo, fibrofoliculomas, cistos pulmonares e bolhas
Leiomiomatose hereditária e CCR FH CCR papilífero tipo 2 de alto grau, miomas uterinos em idade jovem, leiomiomas cutâneos
CCR por desidrogenase do succinato SDH CCRs diversos, paragangliomas, feocromocitomas
Hemoglobinopatia falciforme Hemoglobina-beta (11p) Carcinoma medular renal

Epidemiologia

RCC é o segundo tumor renal mais comum em crianças, correspondendo a cerca de 4% dos casos. A idade mediana na apresentação é de 12,9 anos e, após os 12 anos, é a patologia mais comum encontrada.37,41 Não foi descrita predileção significativa por sexo ou raça.

Patogênese

Ao contrário dos tumores do adulto, nos quais o RCC de células claras é o subtipo de RCC mais comum (75–88%), a histologia mais frequente em crianças e adultos jovens é o RCC por translocação (tRCC, 50%). Esses tumores têm mutações ativadoras de TFE3 no Xp11.2. Isso provoca atividade contínua de tirosina quinase e ativação a jusante da via mTOR, o que resulta em proliferação celular. Essa é uma via comum para o desenvolvimento de RCC. Apesar de esses tumores frequentemente serem menores do que suas contrapartes WT, eles são agressivos e estão associados a doença localmente avançada ou metastática em 63% das crianças.37

Esse tipo de tumor é único, pois pacientes que receberam fármacos quimioterápicos durante o tratamento de outras neoplasias malignas apresentam risco aumentado de desenvolver posteriormente TFE+RCC. Há diversos relatos de caso detalhando o desenvolvimento de RCC por translocação após o tratamento de neuroblastoma, entre outros.

Avaliação e Diagnóstico

Embora a maioria dos tumores em adultos seja identificada incidentalmente, os carcinomas de células renais pediátricos comumente se apresentam com sintoma, a saber, massa palpável ou hematúria macroscópica. A avaliação laboratorial é a mesma que para WT (hemograma completo, painel metabólico completo e urinálise). Como para WT, a ultrassonografia abdominal deve ser a primeira modalidade de imagem, seguida de estadiamento completo com TC de tórax e TC ou RM com contraste intravenoso do abdome e pelve. Os sistemas de estadiamento e gradação são os mesmos utilizados para o carcinoma de células renais do adulto (Tabela 7).

Embora a NSS e as abordagens minimamente invasivas para RCC em adultos sejam consideradas padrão de cuidado, seu papel no RCC pediátrico é menos claro. A razão para isso é provavelmente multifatorial. Essa doença é rara, e a patologia não é conhecida no pré-operatório. Os protocolos cirúrgicos do WT COG enfatizam a nefrectomia radical aberta como tratamento inicial de uma suspeita de malignidade renal, o que limita o uso disseminado da laparoscopia e da NSS em geral no RCC pediátrico, apesar da familiaridade dos urologistas com essa técnica.

Tabela 7 Estadiamento TNM do Comitê Conjunto Americano sobre Câncer (AJCC) para Carcinoma de Células Renais (7ª Edição)

Estágio Definição
T1a Tumor confinado ao rim, <4 cm
T1b Tumor confinado ao rim, ≥4 cm mas <7 cm
T2a Tumor confinado ao rim, ≥7 cm mas <10 cm
T2b Tumor confinado ao rim, ≥10 cm
T3a Tumor estende-se macroscopicamente para a veia renal ou seus ramos segmentares, ou o tumor invade a gordura perirrenal e/ou do seio renal, mas não além da fáscia de Gerota
T3b Disseminação para a VCI infradiafragmática
T3c Disseminação para a VCI supradiafragmática ou invasão da parede da VCI
T4 Comprometimento da glândula suprarrenal ipsilateral ou invasão além da fáscia de Gerota
Estágio Nodal  
N0 Sem envolvimento linfonodal
N1 Envolvimento metastático de LN regionais
Estágio de Metástase  
M0 Sem metástases à distância
M1 Metástases à distância
Agrupamentos de Estadiamento  
Estágio I T1 N0 M0
Estágio II T2 N0 M0
Estágio III T3 ou N1 com M0
Estágio IV T4 ou M1

Opções de Tratamento e Desfechos

Como mencionado anteriormente, a cirurgia é o pilar do tratamento. É fundamental que haja uma discussão multidisciplinar entre o cirurgião e o oncologista para garantir que quaisquer possíveis decisões cirúrgicas tomadas (cirurgia poupadora de néfrons (NSS) vs. nefrectomia radical (RN), laparoscopia vs. cirurgia aberta) ou exigidas pela patologia resultante da cirurgia (isto é, margem positiva) sejam consideradas no pré-operatório. As consequências subsequentes dessas decisões devem sempre ser consideradas desde o início, pois isso pode alterar o tratamento subsequente, a elegibilidade para estudos de pesquisa ou os desfechos.

O tratamento cirúrgico envolve a escolha entre nefrectomia radical e NSS, e a consideração da laparoscopia deve ser cautelosa e conservadora. A amostragem de LN é novamente imperativa no RCC de translocação em crianças e, ao contrário do RCC do adulto, em que os LNs raramente estão envolvidos se não forem clinicamente suspeitos no pré-operatório, a imagem de estadiamento pré-operatório tem baixa sensibilidade (57%) para identificar a alta taxa (48%) de acometimento de LN em tumores cT1. Indo além apenas das crianças, a amostragem de LN deve ser fortemente incentivada, por razões diagnósticas e terapêuticas, em pacientes <40 anos de idade com massa renal suspeita.37 Dados mais recentes do COG do AREN0321 sugerem que a ressecção cirúrgica completa da doença, incluindo todos os sítios metastáticos e, portanto, presumivelmente quaisquer LNs envolvidos, confere uma vantagem significativa de sobrevida, ressaltando a importância de um planejamento cirúrgico cuidadoso e da adesão aos protocolos atuais.

A sobrevida global em 5 anos é de 71–100% para pacientes com doença pT1–3, 55% para pacientes com metástases em linfonodos (LN) e apenas 8% para pacientes com doença à distância. As tendências de sobrevida global são menores em crianças, estágio por estágio, quando comparadas a pacientes adultos com RCC, uma correlação direta com a maior prevalência de tRCC na coorte de pacientes mais jovens. A terapia adjuvante tradicional para adultos, como os inibidores de tirosina-quinase e do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), pode ser utilizada em doença avançada ou patologia desfavorável, mas os dados em crianças são limitados. Os únicos casos relatados de sobrevivência em RCC por translocação amplamente metastática envolvem ressecção cirúrgica completa (tumor primário, linfonodos regionais e lesões metastáticas). AREN 1721, um estudo atual do COG, está avaliando o benefício da imunoterapia e de inibidores de tirosina-quinase em RCC por translocação avançado, o que, espera-se, acrescentará outra opção de tratamento para pacientes com doença mais disseminada.

Complicações

As complicações do tratamento do RCC são semelhantes às do WT, a saber, CKD e complicações cirúrgicas, tais como obstrução intestinal, hemorragia, lesão de órgãos adjacentes, extravasamento de urina etc. Como a quimioterapia e a radioterapia raramente são utilizadas para esse tipo de tumor, não há efeitos colaterais associados a esses tratamentos.

Conclusões

O CCR pediátrico, embora não seja tão comum quanto o WT, é uma entidade muito importante da qual todo cirurgião pediátrico e urologista deve estar ciente ao tratar pacientes pediátricos, adolescentes e adultos jovens com tumores renais. Como esses tumores frequentemente são indistinguíveis de outras variantes histológicas das neoplasias renais, o CCR deve ser mantido no diagnóstico diferencial, especialmente ao tratar crianças com mais de 12 anos de idade. Como a cirurgia é a base do tratamento, é fundamental a adesão rigorosa aos protocolos cirúrgicos, com o uso criterioso de abordagens de NSS apenas após discussões multidisciplinares aprofundadas.

Pontos-chave

  • Iniciar a investigação com US abdominal, TC de tórax, abdome e pelve em fase arterial única com contraste intravenoso (IV); RM de abdome e pelve com contraste intravenoso (IV) é uma alternativa aceitável para a imagem abdominopélvica
  • O tratamento inicial é cirúrgico
  • É importante uma discussão multidisciplinar com a equipe oncológica assistente sobre nefrectomia radical vs. cirurgia poupadora de néfrons (NSS) e via aberta vs. laparoscopia
  • Sempre realizar amostragem dos linfonodos regionais, independentemente do aspecto na imagem pré-operatória, pois esta apresenta baixa sensibilidade
  • Massas pequenas frequentemente apresentam linfonodos acometidos, independentemente do aspecto na imagem pré-operatória

Leituras sugeridas

  1. Saltzman AF, Cost NG. Lesson 19: Childhood Kidney Tumors. AUA Update Series 2018: 37.
  2. Seibel NL, Sun J, Anderson B JR, NE P, EJ R, M.L.. Outcome of clear cell sarcoma of the kidney (CCSK) treated on the National Wilms Tumor Study-5 (NWTS. J Clin Oncol 2006; 24 (90180): 9000–9000. DOI: 10.1200/jco.2006.24.18_suppl.9000.
  3. Geller JI, Ehrlich PF, Cost NG, Khanna G, Mullen EA, Gratias EJ. Characterization of adolescent and pediatric renal cell carcinoma: A report from the Children’s Oncology Group study AREN03B2: Adolescent Renal Cell Carcinoma. Cancer 2015; 121: 2457–2464. DOI: 10.1002/cncr.29368.
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Tabela Suplementar Outros Tumores Renais Pediátricos Raros

Tumor Características
Clear Cell Sarcoma of the Kidney (CCSK) Idade de início: 1-4 anos
  M:F= 2:1
  Associado a metástases ósseas e cerebrais
  Sem síndromes conhecidas de predisposição familiar ou casos de CCSK bilateral.
  Nefrectomia radical com amostragem de linfonodos
  Radioterapia e quimioterapia adjuvantes (vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida e etoposídeo; Seibel 2006)
  Sobrevida em 5 anos de 80-90%
Rhabdoid Tumor of the Kidney (RTK) 80% <2 anos
  Mutações germinativas em INI-1 no cromossomo 22
  Associado a metástase cerebral → RM do encéfalo durante a avaliação; acometimento do SNC quase sempre fatal
  Nefrectomia radical com amostragem de linfonodos
  Quimiorresistente e radioresistente (Denes 2013)
  Pior sobrevida entre todos os tumores renais pediátricos - 20% de sobrevida global em 5 anos
Congenital Mesoblastic Nephroma (CMN) tumor renal mais comum em lactentes <6 meses de idade
  pode ser visto na ultrassonografia pré-natal com polidrâmnio e parto prematuro
  TC de tórax, abdome e pelve para estadiamento
  Nefrectomia radical com amostragem de linfonodos é diagnóstica e terapêutica
  Prognóstico excelente, especialmente com cirurgia nos primeiros 6 meses de vida
  Metástase e recorrência raramente ocorrem, acompanhar com ultrassonografia por 2 anos
Renal medullary carcinoma (RMC) Frequente em portadores de traço falciforme ou doença falciforme; forte predominância em afro-americanos (Denes 2013).
  É necessário estadiamento completo com exames de imagem seccionais
  >90% apresentarão doença avançada/metastática na apresentação
  Nefrectomia radical é a modalidade terapêutica primária
  Não responsivo à quimiorradioterapia.
  SG 4-16 meses
Angiomyolipoma (AML) 3 componentes histológicos: vasos sanguíneos, músculo e tecido adiposo
  Frequentemente apresenta hemorragia retroperitoneal espontânea
  Associado ao Complexo de Esclerose Tuberosa
  Monitorização anual com ultrassonografia ou RM para tamanho e estabilidade
  NSS se a excisão for necessária
  Terapia com inibidor de mTOR (everolimo) demonstrou reduzir o tamanho e desacelerar a progressão
  Risco aumentado de CCR e deve ser considerado em lesões pobres em gordura
Cystic Tumor Variants: Multilocular Cystic Nephroma (MCN), Cystic Partially differentiated Nephroblastoma (CPDN), Cystic WT MCN e CPDN
  <2 anos de idade
  MCN associado à mutação DICER-1 (blastoma pleuropulmonar, tumores estromais de ovário)
  MCN têm septos benignos; CPDN têm tecido pouco diferenciado/células blastemais nos septos
  Nefrectomia radical é curativa
  Se NSS, usar análise por congelação para confirmar margem negativa
  CPDN estádio II requerem quimioterapia com vincristina e actinomicina
  WT cístico
  Mais comum em 3-5 anos
  Mais estruturas sólidas entre os cistos com componentes estromais, mesenquimais ou epiteliais
  Nefrectomia radical com amostragem de linfonodos
  Terapia adjuvante baseada nas diretrizes do WT dependentes do estádio

Referências

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Ultima atualização: 2025-09-21 13:35