12: Anomalies congénitales du rein et des voies urinaires

Ce chapitre prendra environ 15 minutes de lecture.

Par Parviz Hajiyev, MD, FEAPU 1  & Mohan S. Gundeti, MD 2, 3
  1. Pediatric Urology, Republican Clinical Urological Hospital, Baku, Azerbaijan
  2. University of Chicago Medical Center, Chicago, IL, USA
  3. Comer Children’s Hospital, Chicago, IL, USA

Introduction

Les anomalies congénitales du rein et des voies urinaires (CAKUT) constituent un groupe d’anomalies structurelles qui affectent les reins et les voies urinaires. On estime qu’il existe environ 4 à 60 cas pour 10 000 naissances dans la population générale. Le diagnostic de CAKUT est généralement posé lors d’une échographie prénatale de routine ou en postnatal chez un nouveau-né présentant des signes et symptômes cliniques associés.1 La prévalence des CAKUT chez les nouveau-nés prématurés était de 2 % dans une grande cohorte récente rapportée comprenant 409704 nourrissons.2

L’anomalie la plus fréquente est l’obstruction de la jonction pyélo-urétérale, qui touche environ 20 % des personnes atteintes de cette affection. Parmi les autres types de CAKUT, on retrouve les reins multikystiques dysplasiques, l’agénésie rénale, la dysplasie rénale, l’hypoplasie rénale, le reflux vésico-urétéral, le méga-uretère, la duplicité pyélo-urétérale, l’uretère ectopique et les valves de l’urètre postérieur (Figure 1).

Malgré les progrès significatifs réalisés dans la détection et le diagnostic du CAKUT, les causes sous-jacentes de cette affection ne sont pas encore entièrement comprises. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour améliorer notre compréhension des facteurs embryologiques, génétiques et environnementaux qui contribuent au développement du CAKUT et pour mieux comprendre leurs causes sous-jacentes et améliorer les stratégies de prévention et de traitement.

Figure 1
Figure 1 Modèles 3D illustrant les anomalies congénitales du rein et des voies urinaires (CAKUT).3

Embryologie

Le développement des reins et des voies urinaires chez le fœtus implique un processus complexe qui débute dès les premières semaines de la grossesse et comprend la formation et la différenciation de plusieurs structures. Ce processus commence par la formation des bourgeons urétéraux, qui émergent du mésoderme intermédiaire et donnent naissance aux tubes collecteurs et, en fin de compte, aux reins. Les reins se développent également à partir d’une structure appelée le métanéphros, qui se forme à partir du mésoderme chez l’embryon.

Au cours du développement, les bourgeons urétéraux et le métanéphros doivent s’unir correctement et se différencier pour former des reins fonctionnels et des voies urinaires. Des perturbations de ce processus peuvent entraîner une gamme d’anomalies congénitales.

Les CAKUT peuvent être classées selon la localisation (reins, uretères, vessie ou urètre), selon la cause (mutations génétiques, expositions environnementales, infections pendant la grossesse, etc.), selon le mode d’hérédité, et selon la gravité (Tableau 1). Dans 10 % à 25 % des cas, les CAKUT sont attribuées à des affections génétiques. Les CAKUT présentent des manifestations phénotypiques complexes en association avec des affections génétiques (Figure 2 et Figure 3).4 Il est possible que des individus présentant les mêmes anomalies du génome se manifestent par différentes formes de CAKUT, et que des anomalies phénotypiques similaires puissent résulter de différentes affections génétiques, et s’accompagner de maladies extrarénales.2

Tableau 1 Catégories des anomalies CAKUT

Rein Système collecteur
Nombre : agénésie rénale Obstruction de la jonction pyélo-urétérale
Morphologie : hypoplasie rénale, dysplasie, RMCD Reflux vésico-urétéral
Position : rein en fer à cheval, rein ectopique, rein pelvien Méga-uretère
  Duplicité du système collecteur
  VUP

Plusieurs malformations du parenchyme rénal se traduisent par un défaut du développement normal des néphrons, notamment la dysplasie kystique, la dysplasie rénale, l’agénésie rénale, la dysgénésie tubulaire rénale et la dysgénésie tubulaire rénale.

Polykystose rénale

Le terme « polykystose rénale » est généralement utilisé pour décrire une maladie dans laquelle il existe de multiples kystes des reins sans dysplasie associée.

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) et la polykystose rénale autosomique récessive (ARPKD) sont les deux types les plus courants de polykystose rénale. Outre le mode de transmission, qu’il soit dominant ou récessif, ARPKD et ADPKD diffèrent par leurs manifestations cliniques et leur pronostic. L’ADPKD est la forme la plus fréquente de PKD, et elle est due à des mutations des gènes PKD1 ou PKD2.

Gènes impliqués dans le développement de la maladie kystique rénale:5,6

  • PKD1: Ce gène est associé à l’ADPKD. Les mutations du gène PKD1 sont responsables d’environ 85 % des cas d’ADPKD.
  • PKD2: Ce gène est également associé à l’ADPKD. Les mutations du gène PKD2 sont responsables d’environ 15 % des cas d’ADPKD.
  • HNF1β: Les mutations de ce gène sont associées à une polykystose rénale autosomique dominante de type 2 (ADPKD2).
  • REN: Ce gène est associé à une polykystose rénale infantile.
  • MUC1: Les mutations de ce gène sont associées à une maladie rénale kystique médullaire liée à MUC1.
  • INVS: Les mutations de ce gène sont associées à une maladie rénale kystique médullaire liée à la néphronophtise.
  • NPHP1, NPHP3, NPHP4, NPHP5, NPHP6, NPHP7, NPHP8, NPHP9: Ces gènes sont associés à une maladie rénale kystique médullaire liée à la néphronophtise.
  • BMP7: Les mutations de ce gène sont associées à une maladie rénale kystique médullaire liée à la néphronophtise

Figure 2
Figure 2 Proportion de patients présentant des syndromes génomiques connus dans différents phénotypes du développement humain et chez des témoins sains.4

Figure 3
Figure 3 Différences et similitudes dans la prévalence des quatre loci CNV les plus fréquemment impliqués chez les patients atteints de CAKUT.4

MCDK

Le MCDK est une maladie kystique congénitale non héréditaire, un type de dysplasie rénale qui entraîne de multiples kystes non communicants séparés par un parenchyme dysplasique. La prévalence du MCDK est d’environ 1 sur 3 600 à 1 sur 4 300 naissances vivantes.7,8 La cause du MCDK est inconnue, mais on pense qu’elle pourrait être liée à une formation anormale du bourgeon urétéral, à une exposition à des tératogènes ou à une obstruction des voies urinaires. Le MCDK est souvent détecté par échographie prénatale. Comme il ne provoque souvent ni symptômes ni complications, il n’est généralement identifié après la naissance que s’il existe une masse perceptible ou s’il est découvert fortuitement lors d’un examen d’imagerie pour une autre affection.

Parmi les gènes associés à la MCDK figurent :9,10,11

  • HNF1β: Ce gène code une protéine appelée facteur nucléaire hépatocytaire 1 bêta, qui joue un rôle dans le développement et la fonction du rein et d’autres organes. Des mutations de HNF1β peuvent entraîner un éventail d’anomalies rénales, y compris le MCDK.
  • PAX2: Ce gène code une protéine appelée boîte appariée 2, qui est importante pour le développement de l’uretère, le tube qui transporte l’urine du rein à la vessie. Des mutations de PAX2 peuvent provoquer un MCDK et d’autres anomalies rénales.
  • SIX1: Ce gène code une protéine appelée sine oculis homeobox 1, qui est impliquée dans le développement de divers organes, y compris le rein. Des mutations de SIX1 peuvent provoquer un MCDK et d’autres anomalies rénales.
  • WT1: Ce gène code une protéine appelée tumeur de Wilms 1, qui est importante pour le développement du rein et d’autres organes. Des mutations de WT1 peuvent provoquer un MCDK et d’autres anomalies rénales.

Le MCDK est généralement pris en charge de façon conservatrice (c.-à-d., surveillance), car la plupart des cas ne s’accompagnent d’aucune complication à long terme. Les patients présentant des anomalies controlatérales peuvent développer une altération de la fonction rénale au fil du temps. Ainsi, un suivi à long terme est nécessaire.

Agénésie rénale

Comparativement à l’agénésie rénale bilatérale, l’agénésie rénale unilatérale survient dans une grossesse sur 1 000 et a un pronostic favorable. On estime qu’entre 0,1 % et 0,3 % des 1 000 naissances sont affectées par l’agénésie rénale bilatérale, laquelle est généralement associée à de faibles taux de survie. Plusieurs modes de transmission ont été décrits dans les familles présentant une agénésie rénale, qui peut survenir comme anomalie isolée ou s’intégrer dans un syndrome.12

Une agénésie rénale unilatérale peut être causée par des mutations dans plusieurs gènes, notamment ATRX, RET, BMP4, FRAS1, FREM1, GRIP1, GLI3, UPK3A, et d’autres. En outre, une agénésie rénale bilatérale peut être causée par des mutations des gènes RET, FGF20, ITGA8. Gènes apparentés répertoriés dans le Tableau 2.13,14

Dysplasie rénale

L’hypodysplasie rénale résulte d’un arrêt du développement du blastème rénal métanéphrogène au cours du premier trimestre de la vie fœtale. Cependant, l’étiologie de l’hypodysplasie rénale reste inconnue; des anomalies vasculaires in utero ainsi que des anomalies du développement d’origine génétique sont deux mécanismes possibles. L’hypodysplasie rénale peut constituer une découverte isolée ou faire partie d’un syndrome génétique associé à des malformations des voies urinaires. Une analyse des gènes du développement (HNF1β, PAX2, EYA1, SIX1 et SALL1) impliqués dans la dysplasie rénale, réalisée sur une large cohorte d’enfants atteints d’hypodysplasie rénale, a été effectuée dans le cadre de l’étude ESCAPE. Selon cette étude, des mutations de PAX2 ont été identifiées chez 15 % des patients présentant une pathologie rénale, et les patients porteurs de délétions génétiques ou de mutations de gènes de grande taille présentaient des phénotypes rénaux variables. De plus, 22 % de l’ensemble des patients atteints d’hypodysplasie rénale kystique présentaient une mutation de HNF1, ce qui suggère que les individus présentant une dysplasie rénale kystique devraient être dépistés pour des mutations de HNF1.15 À l’échographie rénale, une réduction de la taille rénale et une perte de la différenciation cortico-médullaire sont des signes cliniquement évocateurs d’hypodysplasie rénale. Une maladie rénale terminale peut se développer chez certains patients atteints d’hypodysplasie rénale au fil du temps. Il n’existe pas de traitement spécifique de l’hypodysplasie rénale. Il est important d’assurer un suivi et une prise en charge de la fonction rénale sur plusieurs années. Chez les patients qui évoluent vers une maladie rénale terminale, la transplantation rénale est l’option privilégiée.

Jonction pyélo-urétérale

La cause pathologique la plus fréquente d’hydronéphrose néonatale est l’obstruction de la portion proximale de l’uretère. L’incidence globale est de 1:1 500, avec un ratio de 2:1 chez les nouveau-nés de sexe masculin par rapport à ceux de sexe féminin.16 Une obstruction de la JPU est habituellement due à une sténose intrinsèque ou, plus rarement, à un vaisseau croisant entraînant une compression extrinsèque au niveau de la portion proximale de l’uretère. Un mécanisme possible est l’existence d’une perturbation embryologique de l’uretère proximal qui altère le développement de la musculature circulaire, en modifiant les fibres de collagène et leur composition entre et autour des cellules musculaires.

Plusieurs mutations monogéniques sont impliquées dans l’OJPU, notamment Id2, PAX2, EYA, AGTR2, BMP4, SOX17, CHD1L et DSTYK.17,18 Il a été rapporté que Id2 et Adamts1 produisent un phénotype semblable au phénotype d’OJPU humain. Les souris dépourvues d’Id2 présentent également une insertion urétérale haute dans le bassinet rénal.19

Reflux vésico-urétéral

Plusieurs gènes ont été identifiés comme étant associés au développement du RVU. Certains de ces gènes interviennent dans le développement et la fonction du muscle lisse urétéral. D’autres gènes sont impliqués dans le développement et la fonction de la vessie. La forte prévalence du RVU chez les jumeaux, les frères et sœurs et la descendance suggère une base génétique pour cette maladie. Il a été établi, sur la base des résultats d’études génétiques menées dans diverses populations, que le RVU est une maladie génétiquement hétérogène. Une étude de liaison et d’association à l’échelle du génome a rattaché le RVU primaire non syndromique à la région 10q26 du génome.20,21 D’autres gènes qui ont été associés au développement du RVU comprennent le gène FOXC1, le gène MYH11 et le gène ACTN4. Ces gènes jouent divers rôles dans le développement et la fonction des voies urinaires.22,23 Une étude d’association pangénomique utilisant la plus vaste analyse des variations du nombre de copies et l’étude d’association pangénomique du RVU aboutit à l’identification de cinq loci qui pourraient être associés au RVU, notamment WDPCP, OTX1, BMP5, WDPCP et WNT5, avec des effets importants. WNT5 pourrait jouer un rôle dans le développement du système urogénital. Une étude d’association pangénomique utilisant la plus vaste analyse des variations du nombre de copies et l’étude d’association pangénomique du RVU aboutit à l’identification de cinq loci qui pourraient être associés au RVU, notamment WDPCP, OTX1, BMP5, WDPCP et WNT5, avec des effets importants. WNT5 pourrait jouer un rôle dans le développement du système urogénital.24

Valves de l’urètre postérieur

Une valve urétrale postérieure est une anomalie congénitale des voies urinaires mettant en jeu le pronostic vital, généralement découverte au cours de la période néonatale et qui, malgré un traitement optimal, entraîne des taux élevés d’insuffisance rénale. On estime que l’incidence des VUP est de 1 pour 7 000–8 000 naissances vivantes.25

Il existe un large éventail de rapports indiquant que la PUV est la principale cause de maladie rénale chronique chez les nouveau-nés de sexe masculin, et l’ESRD peut survenir dans une proportion allant de 5 % à 64 % des cas.26,27 Une revue systématique a rapporté que la maladie rénale chronique (CKD) et la maladie rénale terminale (ESKD) sont associées chez les patients atteints de PUV à des risques allant jusqu’à 32 % et 20 %, respectivement.28

À ce jour, peu de gènes associés aux valves de l’urètre postérieur ont été identifiés. Le syndrome de Prune-Belly n’a été associé à HNF1B que dans 3 % des cas reconnus, et la plupart des personnes diagnostiquées n’ont pas de cause génétique. Parmi les anomalies CAKUT associées à la trisomie 21 figurent les valves de l’urètre postérieur, la pyélectasie et les méga-uretères.29,30

Tableau 2 Un résumé des gènes impliqués dans le développement des CAKUT.31,32,33,22,23,34,35,36

Anomalie Gènes
Hypoplasie/Dysplasie rénale ACE, AGT, ATRX, CHD7, ESCO2, EYA1, SIX1, FRAS1, FREM2, GATA3, GLI3, GPC3, GRIP1, HNF1β, JAG1, KAL1, LRP4, MKS1–4, NIPBL, PAX2, PBX1, REN, SALL1, SIX5
Agénésie rénale ATRX, BMP4, CBP/EP300, CHD7, ESCO2, FGF20, FRAS1, FREM2, GATA3, GRIP1, GLI3, HNF1β, ITGA8, JAG1, KAL1, KAL2, RET, SALL1, VANGL1
Dysplasie kystique CBP/EP300, DHCR7, EVC, EVC2, FRAS1, FREM2, GPC-3, HNF1β, JAG1, KAL1, KAL2, MKS1–4, NS1, PEX, PAX2, WT1
Système dupliqué NS1
Rein en fer à cheval/Rein ectopique GLI3, NIPBL, VANGL1
Hydronéphrose, JPU ACE, Adamts-1, AGT, ATRX, BMP4, CHD1L, CHD7, DHCR7, DSTYK, ESCO2, EYA, FRAS1, FREM2, GLI3, HSPG2, JAG1, Id2, NS1, PAX2, PEX, RET, SOX17, VANGL1
Hydro-uretère, Méga-uretère CHD7, GLI3
RVU ATRX, DHCR7, EYA1, FOX1, GATA3, HOXA13, HPSE2, JAG1, KAL1, KAL2, MYH11, NIPBL, PAX2, SALL1, SIX1, SIX5
VUP BNC2, SALL1

Importance clinique et implications futures des connaissances sur les gènes

À mesure que le domaine de l’évaluation génétique continue de progresser, il est probable que nous verrons une capacité accrue à identifier les causes génétiques des CAKUT et à prédire la probabilité de développer ces affections. Cela pourrait conduire à un diagnostic et un traitement plus précoces, ce qui pourrait améliorer le pronostic des personnes atteintes.

Il convient de noter que les tests génétiques ne sont pas toujours nécessaires pour établir le diagnostic de CAKUT. Un diagnostic définitif est généralement posé sur la base d’une combinaison de la présentation clinique, des antécédents médicaux et des examens d’imagerie. Les tests génétiques pour la CAKUT sont habituellement réalisés dans un centre spécialisé sous la supervision d’un généticien clinicien, car l’interprétation de ces résultats peut être complexe et avoir des implications pour les décisions reproductives. Plusieurs laboratoires (PreventionGenetics, Invitae, Blueprint Genetics, etc.) proposent des tests génétiques pour différentes affections de la CAKUT. Leur panel de tests pour la CAKUT comprend des analyses génétiques de multiples gènes associés aux troubles CAKUT, notamment HNF1B, NPHP1 et UPK1B. Les tests génétiques pour ces affections peuvent aider à confirmer un diagnostic, fournir des informations sur la gravité de l’affection et contribuer au conseil génétique et à la planification familiale. Il convient de noter que d’autres entreprises et laboratoires de tests génétiques peuvent également proposer un panel CAKUT. Étant donné que la CAKUT est un groupe d’affections causées par différentes mutations génétiques, le test de panel génétique pour la CAKUT proposé par certaines entreprises peut ne pas inclure toutes les causes génétiques de la CAKUT, et différents laboratoires peuvent avoir une liste de gènes couverts différente.

Une compréhension complète des composantes génétiques du CAKUT est essentielle pour élaborer des stratégies précises de tests génétiques. Par ailleurs, cette compréhension contribuera à guider la prise de décision clinique en matière de tests génétiques. En incluant des résultats cliniques importants et la fonction rénale, des études longitudinales sont nécessaires pour examiner les effets à long terme du diagnostic précoce et de la prise en charge du CAKUT.

Conclusion et résumé

Les anomalies congénitales du rein et des voies urinaires (CAKUT) sont des anomalies structurelles qui affectent les reins et les voies urinaires. On estime qu’il y a environ 4–60 cas pour 10 000 naissances. Le diagnostic de CAKUT est généralement posé lors d’une échographie prénatale ou après la naissance chez les nouveau-nés présentant des signes et symptômes cliniques associés. L’anomalie la plus fréquente est l’obstruction de la jonction pyélo-urétérale, qui touche environ 20 % des personnes atteintes de cette affection. Le développement des reins et des voies urinaires implique la formation et la différenciation de plusieurs structures, notamment les bourgeons urétéraux et le métanéphros, qui doivent se connecter correctement pour former des reins et des voies urinaires fonctionnels. Des perturbations de ce processus peuvent conduire à des anomalies CAKUT. Il existe diverses catégories de troubles CAKUT, notamment ceux affectant le nombre, la morphologie et la position des reins, et ceux affectant le système collecteur. Dans 10–25 % des cas, les CAKUT sont dus à des troubles génétiques. Plusieurs gènes associés au développement de diverses maladies rénales ont été identifiés. Des recherches sont en cours pour améliorer notre compréhension des causes des CAKUT et pour élaborer de meilleures stratégies de prévention et de traitement. Malgré ses limites et difficultés actuelles, le diagnostic génétique moléculaire pourrait offrir l’espoir d’améliorer à l’avenir la prise en charge clinique des patients atteints de CAKUT.

Points clés

  • Les anomalies congénitales du rein et des voies urinaires (CAKUT) sont un groupe d’anomalies structurelles qui affectent les reins et les voies urinaires, avec une estimation de 4 à 60 cas pour 10 000 naissances dans la population générale.
  • Le développement des reins et des voies urinaires chez le fœtus implique un processus complexe qui débute dès les premières semaines de la grossesse et comprend la formation et la différenciation de plusieurs structures. Des perturbations de ce processus peuvent entraîner un éventail d’anomalies congénitales.
  • La prévalence des CAKUT chez les prématurés était de 2 % dans une large cohorte récemment rapportée comprenant 409 704 nourrissons.
  • L’anomalie la plus fréquente est l’obstruction de la jonction pyélo-urétérale, qui touche environ 20 % des personnes atteintes.
  • Dans 10 à 25 % des cas, les CAKUT sont attribuées à des affections génétiques.
  • L’évaluation génétique progresse, augmentant la capacité à identifier les causes génétiques des CAKUT et à prédire la probabilité de développer ces affections.
  • Les tests génétiques ne sont pas toujours nécessaires pour diagnostiquer les CAKUT ; le diagnostic repose généralement sur une combinaison de la présentation clinique, des antécédents médicaux et des examens d’imagerie.
  • Une compréhension complète des composantes génétiques des CAKUT est essentielle pour élaborer des stratégies de tests génétiques précises et guider la prise de décision clinique en matière de tests génétiques.
  • Des études longitudinales sont nécessaires pour examiner les effets à long terme du diagnostic précoce et de la prise en charge des CAKUT.

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Dernière mise à jour: 2025-09-22 07:59