60: 组织工程—现状与未来

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Darren Ha, MS 1  & Kelly T. Harris, MD 2, 3
  1. University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO, USA
  2. Department of Pediatric Urology, Children's Hospital Colorado, Aurora, CO, USA
  3. Department of Surgery, Division of Urology, University of Colorado, School of Medicine, Aurora, CO, USA

引言

组织工程是一门通过移植细胞或引导健康细胞再生，以创建在形态与功能上模拟本体的组织或器官，从而治疗多种疾病的科学。1 小儿泌尿外科领域的组织工程主要集中于再生用于替代或扩大的膀胱和尿道组织。2,3,4 目前以肠段进行膀胱替代与扩大会带来显著的风险和并发症，包括肠梗阻、代谢紊乱、结石形成、黏液产生、尿失禁以及反复感染。3,4 将黏膜或皮肤移植用于尿道替代与扩大亦存在诸如狭窄、瘘、移植失败、移植物挛缩、供区并发症以及阴茎弯曲复发等风险。5,6 组织工程有望在为儿童提供耐久的替代方案方面发挥作用。

该领域的研究已从这些组织在ex vivo条件下的生长，发展到动物研究，并进一步推进到在数量有限的儿科患者中的较新的临床试验。尽管在支架和细胞培养方面已取得显著进展，且动物研究也显示出令人鼓舞的结果，但仍存在一些障碍，限制了该技术在大规模患者中的应用。本综述旨在汇总并呈现小儿泌尿外科领域组织工程工作的临床结果，并讨论该领域的障碍与未来方向。

生物材料与细胞

组织工程原理指出需要一个支架以及用于在支架上定植的种子细胞。7 已有多种支架被用于泌尿系统组织工程，包括去细胞化小肠黏膜下层（SIS）、胶原，以及复合的胶原-聚乙醇酸（PGA）网。2,8 使用猪膀胱制备去细胞化的膀胱细胞外基质（BEM）的研究也取得了成功，能够令人满意地去除细胞和遗传物质，而不影响底层的胶原或弹性蛋白结构，并保留血管生成特性。9

播种细胞的来源可包括自体尿路上皮细胞和干细胞。虽然可通过膀胱活检获得自体细胞并在体外扩增，但潜在的膀胱病理状况可能成为限制因素，因为与健康成人膀胱对照相比，病变膀胱来源的细胞在细胞培养中的存活率降低。此外，存在病理改变的膀胱来源的尿路上皮被证实形成的上皮屏障更为薄弱、效能较差。10 还研究了多种干细胞，包括骨髓来源干细胞、间充质干细胞、尿源性干细胞、胚胎干细胞以及诱导多能干细胞。11,12,13 该过程在图1中概述。

图 1
图 1 示意图显示了获取宿主细胞(a)，在_体外_扩增后植入合适的组织支架(b)，随后植入体内(c) 的过程。

工程化器官的血管化

与天然组织类似，播种在支架上的细胞存活依赖于充分的血管化。生物材料的创新使得能够构建更大的结构，而这类结构不可避免地会超过气体和营养物质的扩散极限。14 一旦植入，血管网络的建立可能需要数周时间，取决于移植物的大小；在此期间，移植的细胞可能经历缺氧和/或营养不足。此外，血管生成过程可导致形成氧气和/或营养梯度，优先支持表层细胞的生长，进而导致基质的非均匀生长以及潜在的结构薄弱。15 克服组织工程器官尺寸限制的策略包括：在细胞播种前对支架进行预血管化、将移植细胞与内皮细胞共同播种于支架上，以及在移植物植入前加入促血管生成因子。16 另一种显示出潜力的选择是用大网膜包裹已植入的膀胱组织以充当血管蒂；这些移植物的功能能力在某种程度上可以被视为细胞存活与功能的替代指标。17 然而，对于位于大网膜可达范围之外的植入基质，该方法并不可行。为解决工程化组织的血供可行性问题，仍需开展更多工作，尤其是在实现整器官再生这一目标的背景下。

膀胱组织工程中的动物和人体研究

先前在膀胱再生方面的动物研究显示，仅使用未播种支架即可获得令人鼓舞的结果。Caione et al 在一项部分膀胱切除的猪模型中研究了SIS支架用于膀胱再生。6只仔猪的40-60%的膀胱壁被切除，并以SIS支架替代。术后5周观察到血管从原生膀胱向移植物内迁移。术后3个月对移植物的组织学检查显示存在移行上皮、平滑肌和神经。与原生膀胱的胶原:平滑肌比例56:44相比，移植物的胶原:平滑肌比例为72:28，这与所有动物均未出现膀胱容量和顺应性增加的结果一致。18 在Roelofs et al 的一项后续研究中，他们比较了在膀胱外翻的羊模型与健康羊膀胱中使用胶原支架进行膀胱增强的情况。术后1个月时，与接受增强的健康膀胱相比，外翻羊羔的膀胱容量和顺应性更低。此外，与膀胱外翻羊羔的移植物相比，健康对照的膀胱移植物具有更多的新生血管形成和平滑肌。术后6个月时，两组的膀胱容量相近，但外翻模型的顺应性仍较低；同时，两组再生膀胱均具有相似的尿路上皮并伴有神经再生。19 早期术后结果与in vitro研究一致，后者显示存在基础疾病的膀胱再生受损；然而，术后6个月的发现可能是其长期潜力的一个令人宽慰的信号，尽管支持这一点的研究有限。10

受动物研究初步成功的鼓舞，已有在少量儿童中开展的初步研究，用于评估有细胞种植和无细胞支架在膀胱再生中的应用。Caione 等 在5名在修复膀胱外翻-尿道上裂复合体后不愿接受以肠段进行膀胱扩大术的儿科患者中，评估了无细胞种植的SIS支架的应用。组织学上，三种组织类型均向支架内迁移，包括神经生长。与原生膀胱相比，移植覆盖的膀胱部分中胶原与肌肉的比例更高。植入移植物后膀胱漏点压无显著变化，但术后6个月时5例中的3例膀胱容量有所改善。术后2至3年，所有患者两次尿失禁发作之间的间隔总体延长，且膀胱容量逐步增加。然而，无一例达到完全控尿。20

2006年Atala及其同事的一项研究在7例有脊髓脊膜膨出病史且膀胱高压、顺应性低的儿科患者中，采用自体细胞对支架进行播种用于膀胱成形术。患者接受膀胱镜评估并行膀胱活检，以获取用于in vitro细胞扩增的样本。细胞被播种于胶原或胶原-PGA网状支架上，并在有或无网膜包裹的情况下行吻合。术后无并发症，平均随访46个月。术后3-12个月内，所有患者的膀胱漏点压力均降低，而与术前尿动力学检查结果相比，膀胱容量和顺应性表现出可变的反应。在接受胶原-PGA支架联合网膜包裹进行膀胱扩大术的患者亚组中，术后膀胱容量增加了1.58倍；而在采用胶原支架（无论是否网膜包裹）的患者中未见此现象。在功能方面，所有患者均因日间平均干燥间隔延长而获益。对膀胱移植物的组织学检查显示，原发膀胱与植入膀胱之间的边界难以区分，至术后31个月时可见全部三层组织。值得注意的是，由于所有患者均需进行清洁间歇性导尿，因此未见再神经支配的证据。17

尽管这些结果令人鼓舞，但随后开展的一项采用类似组织工程方案（包括大网膜包裹）的前瞻性 II 期研究未能复制这些结果。作者在四家三级儿童医院评估了将自体细胞播种支架用于继发于脊柱裂的神经源性膀胱（NGB）患儿的膀胱扩大成形术。10 例患者中有 4 例在术后 1 年出现膀胱容量下降，且即便至术后 36 个月也未恢复至术前基线。术后 36 个月时，膀胱容量或顺应性均无令人信服且一致性的增加，尿动力学变化在统计学和临床上均无显著性。值得注意的是，10 例患者中有 4 例发生了显著的术后不良事件（即肠梗阻和/或膀胱破裂）。最终，10 例患者中有 5 例接受了传统的肠膀胱扩大成形术。作者总结，他们的干预总体上未带来统计学或临床意义上的改善，且与较高的不良事件发生率相关。21 这两项研究结果的差异很可能为多因素所致。Atala 队列中的患者属于高度筛选的患者子集，这限制了该技术的适用性。22 也有人提出，术前缺乏正常的膀胱循环（充盈-排空）可能使患者更易发生植入失败，从而排除了大量存在膀胱病理、原本拟接受该疗法的患者。23

动物研究结果表明，膀胱组织工程具有潜在疗效，可促使上皮、平滑肌、血管结构和神经组织再生。然而，由于过度纤维化，再生组织在组织学上并不类似于正常膀胱。动物中的早期进展尚未转化为在有限的患者试验中的压倒性成功。关于令人满意的膀胱组织学证据并不确凿，且临床结局并不优于传统的膀胱扩大成形术。24,25

尿道组织工程中的动物与人体研究

鉴于尿道的主要功能是充当使尿液自膀胱排向体外的通道，尿道组织工程成功的评估基准主要依据移植物的完整性与通畅性，而非以不同组织类型的组织学再生为主（这在膀胱工程中才是常用标准）。3 在小儿泌尿外科中，尿道重建已有多种技术，包括一期端端吻合以及皮肤和黏膜移植。5,26 组织工程正被探索作为这些方法的替代方案，尤其用于修复较长的缺损。

Dorin 等 在兔模型中研究了采用未种植细胞的管状膀胱黏膜下层移植物进行尿道贴片（onlay）时，原生尿道组织再生所能达到的最大长度。他们发现，在术后 1、2 和 4 周，0.5 cm 移植物内出现正常的尿道上皮生长且管腔通畅。术后 4 周时，1、2 和 3 cm 移植物均出现狭窄。只有长度为 0.5 cm 的移植物出现足够的上皮和平滑肌向内长入；其他所有长度均发生纤维化。结论是：未种植细胞的管状移植物最多只能修补 0.5 cm 的尿道缺损长度。27

Orabi及其同事的一项后续研究比较了在犬6 cm尿道缺损修复中，细胞播种支架与未播种支架的疗效。用于播种的细胞通过膀胱活检获取，以进行自体细胞扩增。细胞播种支架在术后12个月仍保持通畅，而未播种支架在3个月内即出现狭窄。播种的支架具有完整的尿路上皮层和平滑肌层，而未播种的支架则缺乏这些层。研究者推测，播种支架之所以成功，部分归因于其初始存在一层具有保护作用的尿路上皮细胞，该层可限制尿液向上皮下间隙外渗，从而减少后续纤维化的发生。28

在一项关于尿道组织工程的早期人体试验中，Fossum et al 探索了使用自体细胞播种的胶原支架治疗6名年龄14-44个月、随访3-5.5年的重度尿道下裂男童。术后6例中有5例获得了正常的尿流曲线。4例出现并发症，包括2例尿道狭窄和2例尿瘘，均顺利得到矫治。随后膀胱镜显示所有患者的新尿道通畅。3名患者的新尿道内衬移行上皮，另有2名患者为上皮覆盖的新尿道。末次随访时，所有患者排尿不需用力，残余尿量低。29 研究者将这6名男童随访至青春期前，报告了外观上令人满意的结果。所有患者继续尿流良好、无需用力地排尿。5名男童呈钟形尿流曲线，最大流率为8.5-28.3 mL/s。1名患者呈平坦且延长的尿流曲线，但排尿无异常。膀胱镜显示所有患者的新尿道通畅，人工勃起试验未见阴茎弯曲。鉴于重度尿道下裂相关的并发症发生率，作者对其结果持乐观态度，认为这可能是一种替代治疗方式。计划在青春期及生殖器完全成熟后继续对这些患者进行随访。30

在随后的一项研究中，自体细胞播种的聚乙醇酸（PGA）支架被用于5名男孩的复杂后尿道重建，中位随访时间为71个月。移植物长度为4至6 cm不等，术后3个月时已观察到正常的组织学结构。所有新尿道在术后12个月及最后一次随访时均保持通畅。尿流率检查评估显示，随访结束时的平均最大尿流率为25.1 mL/s，且未报告不良事件（如感染、憩室、排尿困难、用力排尿）。作者总结认为，工程化新尿道可成功用于尿道修复；此外，他们在后尿道重建中的结果进一步强化了这一成功性，因为男孩的后尿道由于缺乏成熟的前列腺而更为脆弱，因此所需修复比成年男性更为复杂。31

障碍与未来方向

有限的人体研究在小儿泌尿外科的组织工程领域显示结果不一，并对未来的改进具有重要启示。目前，无论在膀胱还是尿道再生方面，尚缺乏在不伴随显著风险或并发症的情况下，能够带来令人信服的临床与功能改善且具有一致性、可重复性的结果。为了使组织工程在未来成为患者可行的治疗选择，必须解决若干障碍，以确保最佳的组织生长与功能。需要有可靠的细胞来源，可在体外扩增以用于支架播种；移植组织必须能够在泌尿生殖道特定的尿路环境中存活；理想情况下，还应明确可靠的促进神经生长的方法，尤其针对膀胱黏膜再生，以尽可能确保儿童获得最佳的功能结局。

采用细胞播种的移植物的动物和人体试验往往产生更持久的结果。17,27,31 因此，推测细胞播种在未来的组织工程工作中仍将发挥作用并非不合理。尽管自体细胞（例如通过膀胱活检获得）由于可最大限度降低移植物不相容风险而较为便利，但与健康膀胱对照相比，来自患病膀胱的细胞在in vitro的存活能力有限。健康的尿路上皮在有丝分裂方面处于静息状态，细胞更新率低，这可由低Ki-67指数以及UPK3a（终末分化尿路上皮的分子标志物）的存在所证实。然而，来自病变膀胱的细胞被证实表现出高增殖率（高Ki-67指数）和低UPK3a表达。这一模式在神经源性膀胱、后尿道瓣膜、膀胱功能障碍和尿道上裂患者的活检中均可见，提示泌尿生殖道的多种病理状态能够对细胞的扩增与存活能力产生负面影响，从而影响其用于基质的自体细胞播种。10,11 这些结果，再加上小儿泌尿外科需要手术修复与重建的疾病范围广泛，可能使采用自体细胞进行组织工程的疗效不尽如人意。

因此，用于细胞播种的其他来源可能会惠及相当大一部分儿童。CD34+造血干细胞可诱导血管生成，并与外周神经生长相关；而间充质干细胞则是膀胱平滑肌的潜在来源。二者联合已被用于在体内重建膀胱组织，并可能成为可选方案。13 另一项正在探索的新途径是利用尿源性干细胞，因其采集成本较低、方式无创，且具有相对较高的分化潜能。11,32 这些细胞已被诱导分化为外胚层、中胚层和内胚层细胞谱系，并在泌尿学领域具有应用潜力，尽管其全部生物学特性仍有待进一步研究。32

无论用于基质接种的细胞来源为何，它们都必须能够耐受尿液的细胞毒性环境。既往研究表明，仅仅将尿液加入培养基就会导致多种干细胞，甚至培养的尿路上皮细胞的增殖和存活率下降。11,12,33 此外，组织还必须分别耐受与尿液储存和排空相关的径向应力和流体剪切力。虽然在in vitro的理想生长条件下进行细胞生长并在支架上接种可能建立足够的屏障，以耐受泌尿道的应激因素并缓解上述问题，但这会为整体流程增加额外时间，而该流程目前已需四到七周。31 一种被提出的选择是在术后早期进行尿流改道，以在尽量减少与尿液接触的同时，使移植组织有足够时间建立细胞间连接。11 然而，这使患者需要额外的操作，可能增加感染风险。34 Adamowicz 及其同事提出将细胞接种在支架的外表面，以在术后初始愈合阶段减少其与尿液的接触。12 无论最终采取何种方法，Qin et al 警示术后经尿道导尿，因为其已被证明会在机械上破坏移植的基质，尤其是在尿道再生的情况下。35 因此，未来工作的另一项考量是如何权衡通过置管来减少移植物与尿液接触与支架上已接种细胞脱落之间的取舍。

最后，组织工程的目标之一是重建器官的固有功能；就膀胱而言，这依赖于适当的神经生长与神经活动。迄今为止，在神经生长领域的结果不一。17,18,19,20 尽管即使使用未播种细胞的支架也已有神经再生的证据，但目前没有证据表明这些神经元能够像原生神经组织那样发挥功能。介导排尿的脊髓通路涉及膀胱传入纤维、脊髓传出纤维、脊髓中间神经元，以及调节这些反射回路的皮层投射；而这些组成部分单靠膀胱移植物不太可能被完全涵盖。36 此外，功能结局提示存在神经功能缺陷，因为患者仍出现尿失禁并依赖清洁间歇导尿。17,20,21 在儿科泌尿学之外的神经组织工程研究已识别出支架促进外周神经生长的重要特性：导电性，以通过动作电位增强神经元通信；疏水性，以改善细胞黏附；以及更大的孔径，以刺激细胞增殖和迁移。37 随着该领域的持续推进，必须在支架孔隙率上取得微妙平衡，以在促进神经生长的同时避免尿液外渗至上皮下间隙。与神经工程专家合作并借鉴其领域的进展，可能为膀胱功能障碍的儿科患者带来显著的临床获益。

结论

在过去的几十年中，小儿泌尿外科组织工程取得了重大突破。生物材料和细胞工程的进步已在泌尿系统疾病动物模型的组织再生方面取得了早期成功。然而，类似干预在数量有限的早期人体试验中，尚未能在将风险降至最低的同时，带来患者临床功能明确且可重复的改善。尽管通过定制化治疗，组织工程有望深刻改变小儿泌尿外科领域，但为优化移植物在in vivo中的功能，仍需解决众多转化前障碍。为更好地理解结局与并发症，仍需开展更多长期动物与人体研究，而在各个阶段开展多学科协作无疑将是未来成功的关键。

要点

  • 用于泌尿科患者的组织工程仍在研究中，目前仅完成了初步的早期转化研究。
  • 当前挑战包括小血管网络的再血管化以及宿主体内神经化不完全。
  • 然而，若该领域取得进展，它可能显著改善多种先天性泌尿系统疾病的预后。

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最近更新时间: 2025-09-22 08:00