42: 肾脏和肾上腺恶性肿瘤

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Jonathan P. Walker, MD ， 1  Nicholas G. Cost, MD ， 2  & Amanda F. Saltzman, MD 3
  1. Department of Urology, Division of Pediatric Urology, Atrium Health Levine Children’s Hospital, Charlotte, NC, USA
  2. Department of Surgery, Division of Urology, Children's Hospital Colorado, Aurora, CO, USA
  3. Urology, Pediatric Urology, University of Kentucky, Lexington, KY, USA

肾上腺肿瘤：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

引言

嗜铬细胞瘤 (PCC) 是一种分泌儿茶酚胺的肿瘤。关于在儿童和青少年中对这种罕见肿瘤的管理，现有数据有限。管理通常是从成人指南与病例报告/系列的组合中外推而来。在儿科人群中，手术是治疗的基石，但在新疗法以及转移性疾病的管理方面近期已有进展。1,2

胚胎学

PCC 起源于肾上腺髓质，具体为嗜铬细胞。3 若 PCC 起源于肾上腺之外，则称为副神经节瘤（PG）。

流行病学

总体而言，PCC 的年发病率为每百万人中 3 例。在所有 PCC 诊断中，20% 发生于儿童。3 尽管患者可在任何年龄被诊断出，但在儿童中，平均年龄为 11–13 岁。4,5 患者典型表现为可归因于儿茶酚胺过多的症状：高血压、头痛、心悸、震颤、多汗和面色苍白。6 这些症状可呈发作性，但在儿童中更可能是持续性的。6 在患有高血压的儿童中，多达 2% 可能有分泌儿茶酚胺的肿瘤；相比之下，在成人中这是罕见病因（<1%）。6

发病机制

关于PCC的讨论主要集中在遗传易感性上。尽管关于PCC有经典的“10%定律”，约40%的儿科PCC具有遗传性倾向。表1描述了与PCC相关的已知遗传综合征。3,7 这种遗传关联非常强，以至于多达70–80%的患有PCC或PG的儿科患者存在相关的生殖系突变。这些生殖系突变可能构成或不构成遗传综合征，且未必具有家族性特征。4,8,9 在一项针对49例年龄<20岁的PCC或PG患者的研究中，近80%存在涉及琥珀酸脱氢酶（SDH）、von Hippel Lindau（VHL）或神经纤维瘤病1型（NF1）的生殖系突变。8 在检测RET（在转染过程中发生重排）、VHL和SDH突变时，年龄<10岁的患者中有70%、10–20岁的患者中有51%、>20岁的患者中有16%检测到可识别的生殖系突变。9 鉴于这种强相关性，所有患有PCC或PG的儿童、青少年和青年人都应进行遗传学检测。10 同样地，具有家族史或已知遗传易感性（例如多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）和VHL）的患者应接受常规筛查，通常从5岁起每年进行一次生化检测。11

MEN2 是一种由 RET 癌基因的激活性突变导致的常染色体显性遗传性疾病。发生 PCC 的风险 >50%。3,5 约 20% 的 MEN2B 患者发生 PCC，且均与经典的 RET M918T 突变相关。12 大多数通过筛查被诊断，只有少数出现临床症状，说明筛查对于早期诊断的重要性。

约有 10–20% 的 VHL 患者会发生 PCC 或 PG。3 患有 VHL 的儿童可能因 PCC 的出现而触发 VHL 的诊断。这些表现可能是非典型的，包括体重减轻，13 在开始筛查后发现的无症状转移性疾病，14 以及双侧 PCC。15

尽管较为少见，NF1 患者发生 PCC 的风险增加。16 该疾病通常在较年长时才被诊断，儿童中较为罕见。11 因此，对于 NF1 患者，应从 10 岁开始进行生化筛查。16

SDH 复合体基因的生殖系突变及其与 PCC 的关联是较新的发现。似乎 SDHA 或 SDHB 突变与更高发生率的侵袭性和转移性疾病相关。8 因此，无症状携带者常通过对患有相关疾病的家属进行基因检测而被识别出来。17 与 SDH 突变相关的 PCC 通常在生化上为沉默状态，因此需要进行定期的影像学检查。一般建议每 18 个月进行一次腹部 MRI，并每 3 年进行一次颈部、胸部、腹部和盆腔的 MRI。17

最近，有病例提示PCC/PG与发绀型先天性心脏病之间存在某种关系。18 理论认为，缺氧诱导的细胞通路与肿瘤发生之间可能存在联系。19

表 1 与PCC相关综合征的特征及筛查建议（Peard, Cost, Saltzman Curr Opin Urol 2019）

疾病 遗传突变 疾病特征 PCC 或 PG 的发生率 监测
VHL VHL 肿瘤抑制基因 (Colvin) 中枢神经系统和视网膜血管瘤，肾细胞癌，PCC，胰腺神经内分泌肿瘤，囊肿 (Dias Pereira) 10% (PDQ) 自 5 岁起每年检测血浆或尿甲氧基肾上腺素 (Jain)
MEN2A RET 原癌基因激活 (Bholah) 甲状腺髓样癌，PCC，原发性甲状旁腺功能亢进 (Dias Pereira) 68% (Dias Pereira) 自 5 岁起每年检测血浆或尿甲氧基肾上腺素 (Jain)
MEN2B RET 原癌基因激活 (Makri) 甲状腺髓样癌，PCC，多发性神经瘤，马方样体型 (Bholah) 50% (Makri) 自 5 岁起每年检测血浆或尿甲氧基肾上腺素 (Jain)
NF-1 NF1 基因突变 (Gruber) 咖啡牛奶斑，腋窝/腹股沟雀斑，神经纤维瘤，Lisch 结节，骨性病变，PCC，GIST，黑色素瘤，乳腺、肺、结直肠癌 (Dias pereira) 8% (Dias Pereira) 自 10 岁起每 3 年检测血浆或尿甲氧基肾上腺素 (Gruber)
SDH SDH 呼吸链复合体肿瘤抑制因子 (Jha) PCC，PG，肾细胞癌，GIST (settas) 尚未定义 (Chen) SDHB: 腹部 MRI 每 18 个月一次，颈部、胸部、盆腔 MRI 每 3 年一次 (Tufton) /// SDHA、SDHC、SDHD: 需要较低频率的筛查 (Tufton)
Carney Triad 不适用 PG，胃肠道间质瘤，肺软骨瘤 (PDQ) 50% (PDQ) 无明确的筛查

评估与诊断

尽管大多数 PCCs 为良性，但儿茶酚胺过量的系统性影响可导致显著的发病率和死亡率。7 经典描述为“10% 定律” (表 2). 要区分良性与恶性 PCC，必须识别转移。

表 2 “10 法则”

10%
肾上腺外
双侧或多发
遗传易感性（实际上为25%）
儿童
恶性/转移（高达36%）
与MEN综合征相关
表现为卒中
钙化
无高血压表现
复发
偶然发现
被讨论的频率比实际见到的高10倍

建议的诊断方法是从成人研究外推得来，但在以将儿童的辐射暴露降至最低为目标的前提下，关于优先选择哪种方法仍存在持续的争论。

一旦发现肾上腺肿块，就有必要进行实验室检查以评估是否存在儿茶酚胺过多。与测定血浆儿茶酚胺（即去甲肾上腺素、肾上腺素）或尿香草扁桃酸相比，血浆游离甲氧基肾上腺素类或24小时尿甲氧基肾上腺素类更为优越，因为前者仅呈阵发性释放，而甲氧基肾上腺素类作为降解产物则持续存在。20

若干常见药物可能导致假阳性结果，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环胺类、单胺氧化酶抑制剂，以及拟交感神经药物，其中包括苯丙胺、减充血剂、咖啡因或尼古丁。11在实验室检测前，应停用这些药物。此外，抽血前患者应禁食并仰卧至少30分钟。6,21坐位抽血可使假阳性结果的发生率增加5–7倍。22

儿科特异性参考范围模糊不清，且假阳性率较高。一般而言，如果水平小于正常的3-4倍，应考虑为假阳性，并应重复检测。

实验室证实儿茶酚胺过多的患者需要进行横断面影像学检查。应进行腹部CT或MRI，对于检测肾上腺嗜铬细胞瘤（PCC）的敏感性为>90%。5 在T2加权MRI上，PCC信号非常明亮，称为“灯泡征”。对于高度怀疑PCC但生化检查结论不明确的患者，以及为评估转移、多灶性疾病或区域性扩展，推荐进行功能性影像学检查。其中包括123I-或131I-间碘苄基胍（MIBG）显像和正电子发射断层显像（PET）。5 PET和123I-MIBG均是对肿瘤定位敏感的检查，但识别转移性疾病时优选PET。23 不论是否结合放射性药物的多种横断面影像学方式的正面对比研究显示，Ga-DOTA(0)-Tyr(3)-octreotate（Ga-DOTATATE）PET扫描在定位转移性PCC及其他副神经节瘤方面具有优越性。

治疗方案及其结局

手术切除是治疗PCC的金标准。5 手术管理的关键在于恰当的术前及围手术期管理，以预防高血压危象所致的后遗症。

在外科医师操作肿瘤时，可能大量释放儿茶酚胺并引发高血压危象，伴心律失常、心肌缺血、肺水肿和脑卒中。11 已有多种术前方案被描述，但对儿科患者的管理仍主要是从成人文献外推而来。24 在PCC中，儿茶酚胺水平很高。这会导致外周血管收缩。因此，患者处于低血容量状态。为对抗这一情况，阻滞α受体，使外周血管扩张。为对抗因低血容量导致的血压下降，高盐摄入和补液有助于增加血管内容量。5 可用于α阻滞的药物包括苯氧苄胺、多沙唑嗪、哌唑嗪或特拉唑嗪。6 其他方案包括酪氨酸羟化酶抑制剂或钙通道阻滞剂。25 在α阻滞之后，当存在低血容量且血管阻力降低时，会出现心动过速。这可能需要进行β受体阻滞。若担心在门诊环境下完成这些优化，患者可在术前住院以进行医学优化和液体管理。26 对术中安全至关重要的是术前优化，涉及内分泌科和/或肾脏科以及麻醉科。术后需要监测血压控制及反跳性低血糖，可能需要入住重症监护病房。

在可行的情况下，肿瘤切除优先采用微创手术技术。27 然而，对于体积较大、局部侵袭性的肿瘤，因存在肿瘤播散风险，可考虑开放切除。手术入路可根据术者经验选择经腹膜或后腹膜。27,28 关于在患有PCC的儿科患者中采用腹腔镜入路的安全性，现有文献极为有限，但少数报告显示疗效良好且术中并发症发生率低。28

建议对已知双侧病变或疾病复发高风险的患者进行皮质保留手术（部分肾上腺切除术）。这其中包括已知遗传综合征的患者。为保留功能，需要保留约15%的肾上腺组织。29 然而，这些患者存在约10%的局部复发风险，因此需要术后随访。30

恶性PCC的定义为出现远处转移。31 在儿童中这一比例显著更高，可高达50%的病例。32,33 常见的转移部位为区域淋巴结、骨、肺和肝。不出所料，恶性PCC的生存率显著更低（31% vs. 良性疾病的100%）。32 尽管转移率很高，病灶的外科切除仍然是治疗的基石，主要因为缺乏高度成功的替代疗法。若无法进行外科切除，仍有用于控制恶性疾病的治疗，但儿科数据有限。在这种情况下，尽管参考了其他来源的成人文献，仍必须考虑成人与儿童肿瘤之间的内在差异，以及毒性治疗对儿科人群的影响。

高剂量 131I-MIBG 治疗在 MIBG 阳性且为恶性疾病的患者中可能具有治疗作用。34 该放射性化合物通过 PCC 细胞中活性的去甲肾上腺素转运体被摄取，使辐射直接靶向癌细胞。一般而言，肿瘤体积保持稳定，约半数患者出现部分激素反应且无疾病进展。然而，由于研究有限，目前尚不清楚这是否反映了疾病的自然进展，还是对治疗的真实反应。34 131I-MIBG 治疗在儿童中存在继发性恶性肿瘤的风险，这一点在神经母细胞瘤治疗后已有充分记载，因此必须将该风险纳入考量。35

可以使用放射治疗，主要用于姑息。外照射放射治疗可单独应用，或与131I-MIBG治疗联合应用。其目标通常是维持疾病稳定，而较少用于病灶退缩或治愈。2

已有多种化疗方案的报道。通常，这些方案包括吉西他滨、多西他赛、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和达卡巴嗪。目前有数项研究正在评估瓜德西他滨（一种DNA甲基转移酶抑制剂）和舒尼替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂），但支持其应用的数据有限。

建议的随访

除了遗传咨询和胚系检测之外，建议在术后6周、6个月和1年进行随访，随后每年进行生化筛查，并穿插进行腹部影像学检查。随访内容包括询问儿茶酚胺过量症状、监测血压以及进行生化检测。该随访应持续终身，尤其针对复发或转移性疾病。6

结论

儿童PCC很罕见，大多数建议是从成人PCC/PG数据外推得来。与成人不同，患有PCC/PG的儿童存在潜在生殖系突变的可能性很高，因此应提供遗传咨询。诊断以生化检测和横断面影像为核心，随后进行外科切除。术前优化与完整的外科切除至关重要。

要点

  • 测定血浆甲氧基肾上腺素并进行横断面影像学检查，± MIBG 或 Dotatate PET
  • α受体阻滞、补液和NaCl补充，术前如有需要再进行β受体阻滞
  • 病灶切除是治疗的主要手段，理想情况下采用微创方法
  • 所有患有PCC的儿科患者都应转诊进行遗传咨询/检测

肾母细胞瘤

引言

儿童中发现的肾脏肿块绝大多数为 Wilms 肿瘤（WT），但也可见其他几种罕见且重要的诊断。这些汇总于表 3。

表 3 小儿肾肿瘤的发病率36

组织学 频率 (%)
有利组织学型Wilms肿瘤 (WT) 75
间变型WT 5
先天性间叶性肾瘤 (CMN) 2
肾透明细胞肉瘤 (CCSK) 3
肾细胞癌 (RCC) 4
肾横纹样肿瘤 (RTK) 4
囊性肾瘤 2
其他 5

存在两个国际合作工作组在诊断与治疗策略上各有主张。负责北美肾肿块治疗指南、肿瘤登记与临床试验的儿童肿瘤协作组（COG）主张先行行肾肿块切除，以原发、未经治疗改变的病理与分期的解读来指导进一步治疗。与COG在欧洲相对应的国际儿科肿瘤学会（SIOP）则主张，对所有年龄≥6个月、伴有实性肾肿块的患者一律先给予长春新碱和放线菌素D（VA）联合新辅助化疗，随后手术，再进行组织学评估以指导后续治疗。37 无论采取何种方案，生存率似乎相近，但两种策略各有细微差别及利弊。本章将侧重介绍COG指南，鉴于作者在北美执业。尽早与熟悉当地正在开展方案的肿瘤内科医师建立多学科照护至关重要。

总体而言，对于存在肾肿块的儿童，保持广泛的鉴别诊断非常重要，因为手术决策可能改变分期、治疗决策和结局。大多数儿童肾肿瘤采用先行手术处理，通常为根治性肾切除术并行淋巴结（LN）取样。随后一旦明确病理诊断，再对辅助治疗作出更为细致的决策。一个重要的例外是双侧肾肿瘤、单肾患者、有已知WT易感综合征病史、晚期/局部侵袭性疾病，或存在下腔静脉（IVC）肿瘤血栓的情况。这些病例被假定为WT，采用先行化疗处理，随后尝试行部分肾切除术，以尽可能保留肾组织。

胚胎学

WT源自原始肾组织调控失常的生长，呈现由间质、胚芽和上皮成分构成的三相性模式。组织学随后进一步描述为有利型或不利型（间变型），据此指导治疗与预后。

流行病学

美国每年约有 500 例 WT 病例。36 WT 患者通常为 3–5 岁，大多数病例在年龄 <10y 之前被诊断。非裔美国儿童似乎患 WT 的风险较高，而亚洲裔患者的 WT 风险最低。

发病机制

尽管有若干与WT发生风险增加相关且已被充分描述的综合征，但这仅见于少数WT患者。WT1基因在WT的发生中起关键作用。该基因位于11号染色体的短臂（11p13）。WT1是一种抑癌基因，编码一种与胚胎期泌尿生殖系统发育相关的转录因子。WT1或其邻近编码区域的纯合突变，常常会导致患者发生WT。

多种遗传综合征可能使儿童易患 WT，如表 1所列。37 具有易感综合征且为双侧肿瘤的患者通常较无此情况者就诊年龄更小。通常对这些患者采用筛查方案，试图在更早期诊断肿瘤，但这些措施是否影响总体结局尚不明确。一般而言，筛查方案包括每3–6个月进行一次腹部超声，直至7–10岁。37

表 4 WT 易感综合征37

综合征 遗传学 相关特征 WT风险（%）
WAGR 11p13, WT1, PAX13 WT, 无虹膜症, 生殖器异常, 智力发育迟缓 98
Denys Drash WT1 WT, 生殖器异常, 肾衰竭/肾病（系膜硬化） 74
Beckwith-Weideman 11p15.5, WT2 产前和产后过度生长, 偏侧肥大（生长不对称）, 巨舌, 前腹壁缺陷（脐膨出）, 耳褶/耳凹 7
Frasier 综合征 WT1 WT, 肾病（FSGS）, 生殖器异常, 性腺母细胞瘤/GCNIS 6

评估与诊断

任何肾脏肿块的患者通常表现为可触及的腹部肿块。还可能出现血尿、高血压、腹痛。特别要询问是否有血尿，因为一旦存在，外科医生可能会在手术开始时考虑进行膀胱镜检查和逆行肾盂造影，以排除输尿管内肿瘤延伸，这在2-5%的患者中可见。37 这可能会影响为避免术中肿瘤外溢而选择的输尿管切断水平。

实验室检查应包括全血细胞计数、综合代谢面板和尿常规。由于4–8%的WT患者可见获得性冯·维勒布兰德病，凝血功能检查至关重要。37

对任何疑似腹腔内占位的患者，首选的初始影像学检查应为腹部超声，以此指导进一步的断层影像检查。37 一旦发现实性肾肿块，应进行一次胸、腹部及盆腔的CT检查，并采用静脉注射对比剂增强，以用于分期。对于双侧肾肿块患者，或存在其他CT禁忌证的患者，可选择行腹部与盆腔的MRI检查并使用静脉注射对比剂。需要强调的是，这些患者仍需行胸部CT以完成分期。37 在术前影像上，应关注术前破裂的征象、淋巴结肿大、肾静脉或下腔静脉（IVC）内的肿瘤血栓，以及对侧肾内是否存在肾肿块。务必记录对侧肾的发现，因为这将把处理策略完全改变为先行化疗再手术。静脉内肿瘤血栓的存在会影响手术规划；若其延伸至下腔静脉，尤其接近肝静脉平面，建议为避免心肺转流而在手术前考虑化疗。尽管提示术前破裂的影像学发现敏感性较低（CT 76%，MRI 53%），且不用于最终分期，但它们可为术者在手术中可能遇到的情况提供参考。38 评估其他器官的受累同样重要，但需牢记WT很少侵袭周围结构，更常见的是使其移位。

治疗方案及其结局

术前临床分期和决策对治疗策略有重大影响，详见表 5。

根据COG手术方案，针对单侧、非综合征性WT的初始治疗的标准做法是开放性根治性肾切除术并进行区域淋巴结取样。值得注意的是，术前肾肿块活检被视为肿瘤溢出，并导致临床分期上调至III期。由于升期会强化化疗和放疗，而二者均有显著副作用，活检在COG方案中很少使用。对于局部晚期且不可切除的肿瘤可考虑新辅助化疗，而对于双侧肿瘤则总是采用新辅助化疗。对于静脉肿瘤栓延伸至下腔静脉（IVC）并达肝静脉汇合处或以上者，或存在严重的肝或肺转移而影响正常功能者，根据外科医师和/或麻醉医师的判断，也可能从新辅助化疗中获益。

在遵循 SIOP UMBRELLA 方案的国家，对于年龄超过6个月且为局限性肿瘤的患者，使用长春新碱和放线菌素D的双药新辅助化疗是标准治疗。新辅助化疗的目标是降低肿瘤分期，并有助于提高手术切除的可行性。存在转移性疾病的患者还将接受多柔比星的新辅助化疗。根据肿瘤分期，肾切除术计划在第5至第8周进行，术后辅助化疗依据最终的肿瘤分期和组织学结果制定。

如可行应保留肾上腺的根治性肾切除术应经开放性经腹膜腹部入路实施。重要的是触诊肝表面和腹膜表面，对触及的任何结节进行活检。检查腹腔液，如为血性，考虑判定为术前破裂，或送病理进行细胞学检查以识别是否存在恶性细胞。仔细记录是否侵犯周围结构，并触诊肾静脉和IVC以识别是否存在静脉肿瘤血栓。随着现代术前横断面影像学的应用，常规探查对侧肾已无必要。尽管COG手术方案要求进行淋巴结取样，但取样不足或遗漏淋巴结取样是最常见的方案违例。一般而言，需要检查至少6-10枚淋巴结以获得可接受的假阴性率。39 此外，淋巴结阳性是Ⅲ期疾病最常见的判定标准之一，且与其他Ⅲ期变量相比，已被证明是生存的独立预测因子。40

特殊治疗情况

一般而言，保肾手术（NSS，部分肾切除术）适用于单肾患者、双侧（V期）或综合征相关肿瘤，且常在此之前给予新辅助化疗，以期提高NSS的可行性。重要的是，当WT是最可能的诊断（即年龄1–7岁）时，不建议在化疗前进行活检，因为这也会导致辅助治疗的强化。如果经过6周新辅助治疗后，肿瘤大小未达到至少部分缓解（部分缓解定义为总肿瘤大小减少≥30%），应考虑行开放性肾活检，以识别是否存在间变或其他会改变治疗方案的组织学类型。在治疗双侧肿瘤并进行NSS时，双侧淋巴结取样也很重要。

另一类符合治疗调整条件的重要患者群体包括被归类为极低危WT（VLRWT）的患儿。要符合VLRWT的标准，患儿在诊断时年龄必须<2岁，且为I期良好组织学WT，肿瘤重量<550克。研究表明，这些患儿仅行肾切除术即可获得相当的无事件生存率和总生存率（4年时分别为90%和100%），从而避免了放化疗的一些潜在长期不良反应。未来COG的研究可能会扩大单纯手术的标准，但这些方案尚未完全制定。

分期的最终确定基于若干因素，这些因素由病理学家和外科医生在手术时加以描述。由于横断面影像学在评估诸如肿瘤溢出、淋巴结受累、周围组织侵犯等情况方面的敏感性较差，因此外科医生的所见较影像学所见更受重视。与术前肾肿块活检相同，腹腔内肿瘤种植灶或术前破裂/术中溢出均将疾病界定为临床III期；上述所有情况均与较差的生存率独立相关。37

影响预后和治疗的最重要因素是间变，或不良组织学。37 此外，同时存在1p与16q的杂合性缺失（LOH）与复发风险和癌症特异性死亡率增加相关37，并导致加强辅助化疗。1q 染色体臂增益也被证明可预测更差的无事件生存和总生存，而且其发生更为常见，较1p与16q联合LOH异常更常见（1q 增益 28% vs 联合LOH 11%）。目前尚无基于1q增益的治疗或分期调整，但该基因靶标可能会被纳入未来的治疗算法和研究方案。

表 5 按肾母细胞瘤分期的治疗与临床结局。37 VA = 长春新碱 + 放线菌素，VAD = 长春新碱 + 放线菌素 + 多柔比星，XRT = 外照射放疗，FH = 有利组织学，UH = 不良组织学，° - 仅为化疗药物，非方案。对于合并 LOH 的情况通常会强化治疗，且本表未反映该点，* = 对于 UH，低分期时更早使用多柔比星和 XRT，若为弥漫性 UH，则采用 5 药化疗，** = 术前化疗仅在原发肿瘤/腹部病变不可切除时适用，*** - 腹部和胸部 XRT 的具体应用受多种临床因素影响，且需根据每位患者的具体临床情境而定

分期 比例（%） 标准 治疗（FH）*˚ 4年生存率（%UH–%FH）
I 40–45% 局限于肾脏，切缘阴性，无淋巴结受累 根治性肾切除并行 LN sampling** + VA 83–99%
II 20% 超出肾脏范围，切缘阴性，无淋巴结受累 根治性肾切除并行 LN sampling** + VA 81–98%
III 20–25% 腹膜种植，切缘阳性，术前活检，术前化疗，术中肿瘤破裂，淋巴结受累 根治性肾切除并行 LN sampling** + VAD + 腹部 XRT 72–94%
IV 10% 转移性疾病 根治性肾切除并行 LN sampling** + 多药联合 + 腹部及胸部*** XRT 38–86%
V 5% 双侧肿瘤 VAD + 肾单位保留手术并行 LN sampling 55–87%

并发症

自20世纪以来，WT的预后显著改善，主要归功于麻醉技术的改进和放化疗方案的优化。由于预后优异，COG研究现着重于降低治疗导致的长期并发症。接受WT治疗的患者所见的重要并发症包括：CKD、由化疗和放疗均可导致的继发性恶性肿瘤、多柔比星所致心脏毒性，以及因放化疗暴露导致的不育。37

随访建议

治疗 WT 后用于监测的影像学随访存在多种建议方案，大多数方案强调在治疗后前 2 年需要更为密集的监测。随访影像学检查的选项包括：在最初的 3–4 年内每 3–6 个月进行一次腹部超声和胸部 X 线筛查，随后改为每年一次影像学检查。或者，也可在随访方案中采用 CT 或 MRI 等横断面影像学检查，特别是在高风险患者或超声/ X 线检查所见不确定的情况下使用。

除用于评估即时及长期手术并发症或疾病复发的常规术后门诊随访外，COG 还发布了长期随访指南，涵盖基于治疗及器官特异性的随访建议，旨在识别长期并发症高风险患者，这些并发症范围从非靶器官功能障碍到心理健康和不孕不育问题。

要点

  • 对疑似腹腔包块的评估应始终从超声检查开始
  • 开放手术是切除儿童肾肿瘤的标准治疗
  • 除非绝对必要且其结果很可能会改变后续管理，否则应避免活检
  • 手术时务必进行淋巴结取样

建议阅读

  • Saltzman AF, Cost NG. Lesson 19: Childhood Kidney Tumors. AUA Update Series 2018: 37.
  • Saltzman A, Carrasco A, Weinman J, Meyers M, Cost N. Initial imaging for pediatric renal masses: An opportunity for improvement. J Urol 2018; 199 (5): 1330–1336. DOI: 10.1016/j.juro.2017.11.076.
  • Saltzman A, Smith D, Gao D, Ghosh D, Amini A, Aldrink J, et al.. How many lymph nodes are enough? Assessing the adequacy of lymph node yield for staging in favorable histology Wilms’ tumor. J Pediatr Surg 2019; 54 (11): 2331–2335. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2019.06.010.
  • Cost NG, Routh JC. Wilms Tumor. AUA University Core Curriculum; 2022, DOI: 10.1097/01.cot.0000314419.91544.ae.
  • Qureshi SS, Bhagat M, Kazi M, Kembhavi SA, Yadav S, Parambil BC, et al.. Standardizing lymph nodal sampling for Wilms tumor: a feasibility study with outcomes. J Pediatr Surg 2020; 55 (12): 2668–2675.

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儿童非肾母细胞瘤性肾肿瘤

引言

儿科、青少年及年轻成人人群中的肾细胞癌（RCC）是肾脏恶性肿瘤的一种重要组织学亚型，与更常见的WT病理相比，在治疗上存在若干独特差异。RCC在常规CT或MRI上的表现与WT相似，因此在评估疑似肾脏恶性肿瘤时应当加以考虑，尤其是在青少年和年轻成人中。与成人不同，儿科RCC的临床病程往往更为凶险，这在很大程度上归因于这些肿瘤在分子生物学方面的差异。

胚胎学

多种基因突变已与RCC各亚型的易感综合征相关联 (表6).

表 6 与RCC相关的遗传综合征。

遗传易感综合征 基因 临床表现
冯·希佩尔-林道 VHL (3p) 透明细胞肾细胞癌，视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤，嗜铬细胞瘤，胰腺囊肿/肿瘤，附睾囊腺瘤
结节性硬化症 TSC1 or TSC2 血管平滑肌脂肪瘤，透明细胞肾细胞癌，癫痫发作，智力障碍，面部血管纤维瘤，错构瘤
遗传性乳头状肾细胞癌 MET 低级别1型乳头状肾细胞癌
伯特-霍格-杜贝 FLCN 嫌色细胞肾细胞癌，毛囊纤维瘤，肺囊肿和肺大疱
遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 FH 高级别2型乳头状肾细胞癌，年轻时发病的子宫肌瘤，皮肤平滑肌瘤
琥珀酸脱氢酶相关肾细胞癌 SDH 各种类型的肾细胞癌，副神经节瘤，嗜铬细胞瘤
镰状血红蛋白病 Hemoglobin-Beta (11p) 肾髓质癌

流行病学

肾细胞癌（RCC）是儿童中第二常见的肾肿瘤，约占病例的4%。就诊时的中位年龄为12.9岁，在12岁以后，它是最常见的病理类型。37,41 尚无显著的性别或种族倾向性的报道。

发病机制

不同于成人肿瘤（其中最常见的 RCC 亚型为透明细胞型 RCC，75–88%），儿童和青年中最常见的组织学类型是易位型 RCC（tRCC，50%）。这些肿瘤在 Xp11.2 上存在 TFE3 的激活性突变。这导致酪氨酸激酶持续活性以及下游 mTOR 通路的激活，从而引起细胞增殖。这是 RCC 发生发展的常见通路。尽管这些肿瘤常常比其 WT 对应的肿瘤更小，但它们具有侵袭性，并且在 63% 的儿童中与局部进展期或转移性疾病相关。37

这种肿瘤的独特之处在于，在治疗其他恶性肿瘤过程中接受过化疗药物的患者，日后发生 TFE+RCC 的风险更高。有多篇病例报告详细描述了在治疗神经母细胞瘤后发生易位相关肾细胞癌的情况等。

评估与诊断

虽然大多数成人肿瘤是在偶然情况下发现的，儿童RCC通常以症状起病，主要为可触及肿块或肉眼血尿。实验室检查与 WT 相同（全血细胞计数、综合代谢面板和尿液分析）。与 WT 相同，腹部超声应作为首选的初始影像学检查，随后完成分期评估，包括胸部 CT，以及腹部和盆腔的经静脉对比增强 CT 或 MRI。分期和分级系统与成人 RCC 所使用的相同（表 7）。

尽管NSS和用于成人RCC的微创手术方式被视为标准治疗，它们在儿童RCC中的作用则不太明确。其原因可能是多因素的。该疾病罕见，且术前病理学诊断未知。WT COG手术方案强调在疑似肾恶性肿瘤的初始治疗中采用开放性根治性肾切除术，这限制了腹腔镜手术和NSS在儿童RCC中的广泛应用，尽管泌尿外科医师对该技术十分熟悉。

表 7 美国癌症联合委员会（AJCC）肾细胞癌TNM分期（7th 版）

分期 定义
T1a 肿瘤局限于肾脏，<4 厘米
T1b 肿瘤局限于肾脏，≥4 厘米但 <7 厘米
T2a 肿瘤局限于肾脏，≥7 厘米但 <10 厘米
T2b 肿瘤局限于肾脏，≥10 厘米
T3a 肿瘤肉眼可见延伸至肾静脉或其节段性分支，或肿瘤侵及肾周和/或肾窦脂肪，但未超出 Gerota 筋膜
T3b 播散至膈下段下腔静脉
T3c 播散至膈上段下腔静脉或侵及下腔静脉壁
T4 累及同侧肾上腺或超出 Gerota 筋膜
淋巴结分期  
N0 无淋巴结受累
N1 区域淋巴结转移性受累
转移分期  
M0 无远处转移
M1 有远处转移
分期分组  
I期 T1 N0 M0
II期 T2 N0 M0
III期 T3 或 N1，且 M0
IV期 T4 或 M1

治疗选项与预后

如前所述，手术是治疗的基石。至关重要的是，外科医生与肿瘤科医生之间应开展多学科讨论，以确保所有可能作出的手术决策（保留肾单位手术（NSS） vs. 根治性肾切除术（RN），腹腔镜手术 vs. 开放手术），以及可能因术后病理结果（即，阳性切缘）而必须作出的决策，都在术前加以考虑。应当在一开始就考虑这些决策的后续影响，因为这可能改变后续治疗、研究入组资格或结局。

手术治疗主要围绕在根治性肾切除术与肾单位保留手术（NSS）之间的选择，对腹腔镜的应用应谨慎且保守。对于儿童易位相关型肾细胞癌（RCC），淋巴结取样再次被认为是必不可少的；这与成人RCC不同，在术前并无临床可疑时，成人病例的淋巴结很少受累。对于cT1肿瘤，术前分期影像学在识别高比例（48%）的淋巴结受累方面敏感性较低（57%）。这一结论不仅限于儿童：对于年龄<40岁的、存在可疑肾肿块的患者，出于诊断与治疗双重目的，应强烈鼓励进行淋巴结取样。37 更近期来自AREN0321的COG数据提示，疾病的完全手术切除——包括所有转移灶，因此推测也包括任何受累的淋巴结——可带来显著的生存优势，强调了谨慎的手术规划以及严格遵循当前方案的重要性。

pT1–3期疾病患者的5年总生存率为71–100%，有LN转移的患者为55%，而远处转移患者仅为8%。与成人RCC患者相比，在相同分期逐一比较时，儿童的总生存率更低，这与年轻患者队列中tRCC患病率更高直接相关。成人传统的辅助治疗，如酪氨酸激酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，可用于晚期疾病或存在不良病理特征的情况，但在儿童中的数据有限。在广泛转移的易位相关RCC中，唯一有报道的存活病例均接受了完整的外科切除（原发肿瘤、区域淋巴结及转移病灶）。AREN 1721是一项正在进行的COG研究，目前正在评估免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂在晚期易位相关RCC中的获益，希望能为病变更为广泛的患者增加另一种治疗选择。

并发症

RCC 的治疗并发症与 WT 的类似，即 CKD 以及手术并发症，例如肠梗阻、出血、邻近器官损伤、尿漏等。由于此类肿瘤很少采用化疗和放疗，因此不存在来自这些治疗的相关副作用。

结论

小儿肾细胞癌（RCC）虽然不如WT常见，但在治疗患有肾肿瘤的儿童、青少年和青年患者时，是每位小儿外科和泌尿外科医生都应当了解的一个非常重要的疾病实体。由于这些肿瘤往往与其他肾恶性肿瘤的组织学变异难以区分，尤其是在治疗年龄超过12岁的儿童时，应将RCC纳入鉴别诊断。由于手术是主要的治疗手段，严格遵循手术规范，仅在经过充分的多学科讨论后谨慎采用肾单位保留手术（NSS）策略，至关重要。

要点

  • 首先进行腹部超声；胸、腹、盆腔行单动脉期增强CT（静脉注射对比剂）；对于腹盆部影像学检查，腹部和盆腔增强MRI（静脉注射对比剂）是可接受的替代方案
  • 初始治疗为手术
  • 与负责治疗的肿瘤团队进行关于根治性肾切除术 vs. 肾单位保留手术（NSS）以及开腹 vs. 腹腔镜的多学科讨论十分重要
  • 无论术前影像学表现如何，均应取样区域淋巴结（LNs），因为术前影像学的敏感性较低
  • 小肿块常伴有淋巴结（LNs）受累，不论术前影像学表现如何

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补充表 其他罕见的儿童肾肿瘤

肿瘤 特征
肾透明细胞肉瘤（CCSK） 发病年龄：1-4岁
  男:女= 2:1
  与骨和脑转移相关
  无已知家族易感综合征或双侧CCSK病例。
  根治性肾切除伴淋巴结取样
  辅助放疗和化疗（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷；Seibel 2006）
  5年生存率80-90%
肾横纹样肿瘤（RTK） 80% <2岁
  22号染色体上的INI-1生殖系突变
  与脑转移相关 → 评估过程中行脑MRI；中枢神经系统受累几乎总是致命
  根治性肾切除伴淋巴结取样
  对化疗和放疗耐受（Denes 2013）
  为所有儿科肾肿瘤中生存率最差——5年OS 20%
先天性中胚层性肾瘤（CMN） 6个月以下婴儿最常见的肾肿瘤
  可在产前超声中发现，常伴羊水过多和早产
  胸、腹、盆腔CT分期
  根治性肾切除伴淋巴结取样具有诊断与治疗双重意义
  预后极佳，尤其是在生后前6个月内手术者
  转移和复发罕见，随访超声2年
肾髓质癌（RMC） 常见于镰状细胞性状或疾病患者；非裔美国人明显高发（Denes 2013）。
  需要完整的横断面影像学分期
  >90%就诊时为局部晚期/转移性疾病
  根治性肾切除为主要治疗手段
  对放化疗无反应。
  OS 4-16个月
血管平滑肌脂肪瘤（AML） 由3种组织学成分构成：血管、肌肉和脂肪
  常以自发性腹膜后出血表现
  与结节性硬化综合征相关
  每年使用超声或MRI监测大小和稳定性
  如需切除，尽量行NSS
  mTOR抑制剂治疗（依维莫司）已证实可缩小肿瘤并减缓进展
  RCC风险增加，在脂肪贫乏型病灶中应考虑RCC
囊性肿瘤变异：多房性囊性肾瘤（MCN）、囊性部分分化性肾母细胞瘤（CPDN）、囊性WT MCN和CPDN
  <2岁
  MCN与DICER-1突变相关（胸膜肺母细胞瘤、卵巢间质肿瘤）
  MCN的间隔为良性；CPDN的间隔内可见分化不良的组织/胚芽细胞
  根治性肾切除可治愈
  若行NSS，需行冰冻切片以确认阴性切缘
  II期CPDN需行长春新碱和放线菌素D化疗
  囊性 WT
  更常见于3-5岁
  囊间更为实性的隔板，含基质、间叶或上皮成分
  根治性肾切除伴淋巴结取样
  根据分期依赖的WT指南进行辅助治疗

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最近更新时间: 2025-09-22 08:00